中药注射液引起不良反应的相关因素

中药注射液引起不良反应的相关因素 近年来，中药注射剂的品种增多及应用逐渐广泛，中药注射剂的不良反应 也相应增多。据报道中药注射液的不良反应约占涉及到品种的 10%。 本文就近年来药学期刊中报道的中药注射液不良反应病例做一分析如下。 1 中药注射剂不良反应的特点 1.1 不良反应的多发性和普遍性 几乎所有的中药注射剂，如板蓝根、穿 心莲、柴胡、双黄连粉针、清开灵、茵栀黄、葛根素、复方丹参滴注液、参附 注射液、丹红注射液、黄芪注射液、刺五加注射液、参麦注射液、银杏叶注射 液、灯盏花素注射液均出现过不良反应，有的甚至相当严重。据不完全资料分 析，在中药不良反应的报道中注射剂发生的例次较口服制剂和外用药既多又重。 王前等统计 19962005 年 85 种药物中报道的中药注射液不良反应达 818 例， 其中双黄连粉针 129 次，茵栀黄注射液 91 次，清开灵注射液 126 次，复方丹参 注射液 80 次。这显然与这些药品使用率较高有关。除以上提及不良反应报道的 较多的品种外，刺五加注射液、柴胡注射液、葛根素注射液、参麦注射液等均 有不良反应报道。由于我国不良反应监测体系尚不完善，所报道的病例远远不 能反映中药注射剂不良反应的现实情况。 1.2 不良反应临床表现的多样性 中药注射剂不良反应常涉及多系统、多 器官。报告较多的是心血管系统损害，如心律不齐、心动过缓、心功能衰竭、 休克、血压恶性变化、冠状动脉粥样硬化、静脉炎、房室传导阻滞、心绞痛等 症状。其次是血液系统损害如白细胞减少、紫癜、再生障碍性贫血、弥漫性血 管内凝血、粒细胞减少、多脏器出血等症状。涉及到呼吸系统损害如哮喘、呼 吸抑制、急性肺水肿等症状；消化系统损害如肝功能异常、消化道出血、腹泻、 呕吐；皮肤黏膜损害如皮疹、疮型表皮松懈型药疹、口腔溃疡；神经系统损害 如头痛、幻觉、锥体外系反应、末梢神经炎、抽搐、肌肉震颤、剥脱型皮炎、 球结膜出血，性机能低下等多种临床表现。 1.3 不良反应的不可预知性 由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及 过敏种类众多，无法通过预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预 知性。 1.4 不良反应种类的不确定性 现在还不能确切地知道一种中药注射剂可 能会发生多少种不良反应，如复方丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达 十几种。 1.5 批与批之间不良反应的差异性 由于工艺技术条件和药材质量，制剂 质量标准控制水平的制药，不同厂家、不同批次的中药注射剂发生不良反应的 类型可能不同，无法做出较为确切的结论。 2 中药注射剂不良反应的成因 2.1 患者个体差异 具有过敏体质的患者出现过敏反应通常与药品质量及 用药剂量无关，他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏 反应。章兰云报道 1 例患者肌注柴胡注射液 23min 后发生过敏性休克，经查 该患者既往有青霉素过敏史。 2.2 剂型与给药途径 中药注射剂虽然具有起效快，便于临床急症应用的 特点，但由于缺少了消化道及防御系统的处理，其引起过敏反应的可有性大大 增加。所检索的 10 例柴胡过敏反应均为其注射剂引起的。其中 8 例为严重的过 敏性休克。茵栀黄引起的过敏反应 8 例，其中 1 例为口服茵栀黄冲剂过敏，1 例为茵栀黄注射液外用引起过敏，其余均为静滴茵栀黄注射液引起过敏。 2.3 中药注射剂的质量 2.3.1 注射剂内在质量不稳定导致疗效不稳定并影响安全性 现有的中药 注射剂产品绝大多数是提取混合物，并没有分离出能够进行完全定性和定量的 产品，这决定了注射剂内在质量不稳定，导致了疗效不稳定并影响安全性。 .3.2 药材质量不稳定导致批回差异 中药注射剂所用药材，由于产地不同，受 土质、气候、采收季节等种植条件影响，药材所含成分有较大差异，不同基源 的同一药材差别就更大。药材质量的不稳定，往往造成批间不良反应差异大， 反应类型也不尽相同。如同一厂家的双黄连注射液，不同批号的不良反应类型 竟分别达 20 余种。 2.3.3 工艺条件不一致导致同品种不同厂家不良反应差异 由于中药注射 生产工艺的粗放化，对于提取分离温度、时间、溶剂用量、溶液浓度，提取次 数、滤液、滤材、容器等工艺条件未做标准化要求，同一品种不同厂家，工艺 不尽相同，造成的成分变化千差万别，导致其临床上不良反应也有显著差异。 2.3.4 质量标准不能保证质量 目前我国中药质量标准很不完善，只能对 所含个别成分进行定性定量。由于中药注射剂所含成分尚不完全清楚，特别是 对人体有害成分处于未知状态，无法对所有成分均做出定性鉴别和定量测定。 2.3.5 配伍不当引起药品变质 中药注射剂由于成分复杂，与其他药品配 伍时容易引起药品 pH 改变，色泽加深，发生沉淀等变化，从而引起不良反应。 我们用参附注射液与葡萄糖或生理盐水做配伍试验，结果在药品说明书标示的 剂量范围内出现混浊，pH 变化和微粒增加等现象。曹学东 6等人报道 9 种 中药注射液在生理盐水中均引起微粒数目显著增加，复方丹参注射液在超纯水 和 10%葡萄糖注射液中 pH 值显著变化，5m 微粒数显著增加，刺五加注射 液在 10%葡萄糖注射液中形成的25m 微粒不可计数。这些不溶性微粒沉积 在毛细血管中可造成局部循环障碍，引起血管栓塞，产生静脉炎、肉芽肿，并 可引起过敏和热原样反应。 3 安全使用中药注射剂的几点认识 3.1 应改变中药无毒或小毒的偏见 无论医生或患者都应高度重视中药注 射剂不良反应的严重性，改变中草药有病治病，无病健康的观念，认识到中药 注射剂给药途径，疗效作用、安全性等已不同于传统汤剂，它不再是传统意义 上的中药，不能完全用中医药理论指导中药注射剂的使用，更应强调其“注射 剂”的概念，即使用上的安全性。 3.2 加强中药注射剂的质量监控 医疗单位必须尽可能规范进货渠道，对 中药注射制剂进行必要的质量检查和质量跟踪，在使用前应注意观察注射液色 泽及有无沉淀，要严格避免使用那些存在澄明度问题的注射剂。目前，国家食 品药品监督管理局已加紧实施中药注射剂指纹图谱标准管理，将能对中药注射 剂产品的稳定性、均一性做出准确的说明，减少批与批之间的差异性，有助于 不良反应的因果关系分析。 3.3 合理使用中药注射剂 在使用中药注射剂时应高度警惕可能的不良反 应，做好应对措施，以防严重后果发生。 中药注射剂不是传统意义上的中药，但也应遵循辨证施治的原则。如清开 灵注射液虽为治疗温病的有效方剂，但只适用于温邪入里、内陷心包所致的高 热烦躁、神昏谵语和小儿痰热惊厥等。对发热患者，首当辨其邪在表、在里， 还是半表半里。近期生产的清开灵注射液使用说明书中注明有表证恶寒发热者 慎用，正是此意。 应注意研究中药注射剂与化学药品的配伍禁忌，把不良反应的可能性尽量 降到最低. 中药注射剂虽然不像中药处方一样可随证加减，但每种中药注射剂都有其 功能主治，决不可滥用。作为姓“中”的中药注射液在临床应用时也不能离开 中医诊疗的基本原则辨证论治，只有对疾病做出正确的中医辨证后，才能 合理安全地使用该药，并使其药效得到完全发挥，毒副作用降至最低。而在临 床上， “发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用香丹针（复方丹参注 射液） ”，这是医生（包括中医和西医）圈内形成的不成文的法则。西医医生往 往是依据药品说明书使用中药注射剂，而说明书上陈述的多为实验研究及药理 学研究内容，功能主治或适应症内容也大多是西医病名，缺乏中医证的描述。 这样的状况也让那些想要坚持辨证论治思想的中医们一筹莫展，只能是凭借对 组方药物的了解与经验来用药。众所周知，西药的适应症是由其化学结构决定 的，而中药的作用取决于药性，注射剂也不例外，中药注射剂本身属什么药性， 一般情况下，在药品说明书上是看不出来的，不了解中药其结果必然是盲目使 用。 据有关部门统计，目前大部分大型综合性医院中 95%的中药注射剂由西医 生所开，这些对中医药理论知识缺乏的临床医生在应用中药注射液时，在适应 症的选择上必然就少了辨证论治，而多了“望文生义” ，从而在临床上滥用中药 注射液，直接导致其不良反应的增加。 对策：应该以中医理论为指导辨证论治，不能简单地按药品说明使用。 配伍不合理致不良反应 中药注射剂临床单独使用较少，多与其他药物(中西)联合使用，由于中药 注射液的成分复杂，与输液及其他药物配伍不当，会产生溶液的 pH 改变、澄 明度变化、絮状物或沉淀出现、颜色改变等一系列变化。中药注射剂与其他药 物特别是西药配伍应用问题也应当引起重视。 目前，临床上常将中药注射剂与其他药物如西药配伍应用，以达到中西药 连用的协同增效作用，但如果配伍不当则容易引起注射液颜色改变等药液物理、 化学反应，如复方丹参注射液与氧氟沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟哌 酸等喹诺酮类药物配伍时，会立即出现浑浊，有时有絮状沉淀，有时析出结晶 等。临床统计表明，复方丹参注射液加入低分子右旋糖酐注射液中静脉滴注， 较易引起过敏反应。因此，临床应用中药注射液时应尽量单独使用，不宜与其 他药物在同一容器中混合使用。2006 年发生的“鱼腥草注射剂事件”中报道的 222 例严重不良反应病历中，就有绝大部分病例有与其他药物在同一容器中混 合应用史。因此，对临床中西药的配伍，特别是注射用药时需谨慎， 对策：尽量单独使用中药注射剂。 超剂量使用致不良反应 受“中药安全无毒副作用”思想的影响，临床中常出现随意加大中药注射 液用量的情况。笔者曾统计，近年来报道的 41 例黄芪注射液所致不良反应中， 有 19 例一次使用量超出说明书规定的最高剂量。中药注射剂的使用也有其安全 范围，这种随意加大剂量的做法，必将增加不良反应的发生。据报道，中药注 射剂浓度与微粒成正比，微粒数随药物浓度而变化。另有研究表明，临床给药 过程中药品浓度过大或给药速度过快，均可能导致头晕、疼痛、刺激性皮炎等 不良反应的发生。 对策：临床使用中药注射剂时应严格按说明书推荐剂量使用，切不随意可 加大剂量。 选用溶媒不当致不良反应 据有关资料报道，参麦注射液、丹参注射液等中药注射剂的 pH 值为 46.5，与 0.9%的氯化钠注射液配伍后可能会产生大量的不溶性微粒，增加不 良反应的发生机会，一般应用 5%或 10%的葡萄糖注射液稀释后静滴。而笔者 在临床见到有不少医生喜欢用 0.9%的氯化钠注射液来作溶媒稀释丹参注射液等 以静滴，其理由是丹参注射液大多是应用于老年心血管病患者，这些患者中又 大多都有高血脂、高血糖之类状况，不宜用 5%或 10%的葡萄糖注射液作溶媒 稀释，如此选用中药注射剂的稀释溶媒虽然照能顾到高血脂、高血糖病人的用 药禁忌，但却增加了不良反应的发生率，得不偿失。再如灯盏细辛注射液在酸 性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，故必须用 0.9%氯化钠注射液作为溶媒 稀释，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液。 对策：中药注射剂要依据注射剂本身的酸碱性等特点来选择适宜的溶媒稀 释。 滴速过快致不良反应 中药比西药安全的观点在医护人员中普遍存在，有些临床医护人员总以为 中药注射剂比较温和，安全系数高，很少有人认真关注其滴速快慢，甚至时常 随意加大其滴速。然而，滴速过快可使瞬间进入静脉的药物过多，从而可引起 一系列不良反应。因此，在输注中药注射液过程中，要控制好滴速，密切观察 患者的反应。有中药注射剂的说明书中就明确规定要缓慢滴注，如痰热清注射 剂说明中规定控制滴数在每分钟 60 滴内，艾迪注射液规定给药速度应控制在每 分钟 50 滴等，临床应用时应严格遵守。 对策：严格控制滴速。 改变输注方式致不良反应 由于不同的输注方式对中药注射剂的质量要求不同，因此不能随意变更注 射途径。临床上有少数医师擅自将肌肉注射的针剂加到输液中静滴，这是禁止 的。曾有报道由于临床医生疏忽，误将肌注的柴胡用于静脉给药，从而造成不 良后果；也有些则是人为因素导致的，如有的厂家在未经药监局审批的情况下 随意在宣传彩页中增加注射途径，误导医务人员，最后产生不良反应引发索赔 事件的发生。 对策：严格按照注射剂的输注要求使用，分清肌肉注射药与静脉注射药。 特殊人群用药致不良反应 中药注射剂是从植物、动物甚至矿物药材中提取而成的，含有蛋白质、鞣 质、树脂、淀粉等杂质，对过敏体质的患者易产生不良反应。而老年人、体弱 者、儿童或肝肾功能不全的患者因对药物代谢能力低，机体耐受力较差，也易 发生中毒和过敏反应，应谨慎用药，密切监护。另外，许多中药注射剂对特殊 人群都有使用禁忌症，临床用药时要严格把握。然而，很多临床医护人员以为 中药制剂比西药作用缓和，安全性高，对过敏体质者、老年人、儿童等特殊人 群也随意使用中药注射剂。笔者曾统计近年来报道的 81 例含三七总皂苷类注射 剂所致不良反应中就有 60 例为 50 岁以上的老年患者，占 74.07%；而在 27 例 喜炎平注射液致不良反应中有 18 例为 10 岁以下的儿童，占 66.7%。这说明老 年人、儿童等特殊人群在中药注射剂不良反应中比例较高，需重点关注。儿童 由于处在身体生长发育初期、体内许多脏器发育还不完全，老年患者则多存在 不同程度的脏器功能减退，他们的药效阈值均变窄，对药物的敏感性和耐受性 不同于青壮年，因而易发生药物蓄积而引起不良反应。 对策：对于小孩和老年患者等特殊人群应慎用中药注射剂。 配药操作不规范致不良反应 受医院硬件实施条件的限制及部分临床医务人员的素质不高的影响，一些 医务人员特别是基层医疗机构医务人员常在非洁净条件下进行中药注射剂的配 药，增加了输液配置过程中产生的二次污染，导致不良反应的发生。另外，配 药操作时，如病人需要连续输入多组液体，有些医务人员常忽视在输液组与组 间应使用中性液体间隔后续滴，导致多组液体混合产生反应，影响疗效，甚至 发生不良反应。 对策：避免二次污染，连续输注液体，组与组间应使用中性液体间隔续滴。 相关知识 药品不良反应 药品作用于机体，除了发挥治疗的功效外，有时还会由于种种原因而产生 某些与药品治疗目的无关而对人体有损害的反应，这就是药品不良反应。 药品不良反应一般可分为副作用、毒性反应、过敏反应和继发感染（也称 二重感染）四大类。不良反应有大小和强弱的差异，它可以使人感到不适、病 情恶化、引发新的疾病，甚至致人于死地。如何最大限度地发挥药物的疗效， 最