中药戒毒(阿片类)研究进展

中药戒毒(阿片类)研究进展 2009-11-6 段佳葳 李德华 李永光 张文娟 李德宇 段佳玉 中医药信息 毒品滥用成瘾与流行已成为当今世界的重要社会问题。阿片类毒品毒瘾发作是最突出 的病症。采用美沙酮替代疗法和纳洛酮诱导戒毒仍有成瘾性。近年中医药戒毒如东莨菪碱、 延胡索、人参等的研究在药理与实验方面取得了进展，且其低毒安全、疗效好、无成瘾性。 中西药结合戒毒将对全球作出新的贡献。 1 概述 1.1 全球吸毒情况 毒品在大多数发达国家和发展中国家流行成灾，又成为传播艾滋病的主要途径。90 年 代全球吸毒人数已达 1.76 亿人，每年死于吸毒人数约 10 多万。80 年代以海洛因为主的阿 片类毒品重在我国“偷渡登陆”，使我国再次面临“ 毒害”威胁。1995 年我国登记在册的海洛 因成瘾者已达 52 万例。为此研究阿片类药物戒毒有其紧迫性和重要性。 1.2 药理、毒理学 吗啡是阿片中的主要生物碱，含量约 10，镇痛作用强。直接毒性有呼吸抑制、恶心 呕吐及便秘等。突出表现为耐受、相对特异的反映身体依赖的戒断症候群和十分严重的精 神依赖症状。按常规剂量和间隔使用，往往在 23 周之后才会产生明显的临床耐受现象； 阿片类药物间存在交叉耐受性。重复给予 受体激动剂在导致耐受性的同时，一定会产生 身体依赖。此时停药就会产生一系列戒断症状，包括兴奋失眠、流泪渡涕、出汗、震颤、 呕吐腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。给药后上述症状立即消失。阿片类药物进入人体后影 响脑啡肽，对中枢神经系统兼有兴奋与抑制两种作用；对脑干呼吸中枢的麻痹可致呼吸衰 竭、血压下降、休克；对延髓动眼神经核的刺激可引起瞳孔缩小，针尖样瞳孔是阿片类药 物中毒的特殊表现。吗啡中毒量成人为 0.06g，致死量为 0.25g；干阿片致死量为吗啡的 10 倍，其口服致死量为 25g；可待因毒性为吗啡的 14，中毒剂量为 0.2g，致死量为 0.8g。鞘内注射 NMDA (N甲基门冬氨酸)受体桔抗剂和 NO(一氧化氮) 合成酶抑制剂与 M 受体拮抗剂一样均可抑制神经递质与 NO 生成系统在吗啡戒断反应中的作用。吗啡急性和 慢性处理可减少 c-fos、c-jun 相关早期反应基因蛋白(IEGS) 和 c-fosmRNA 及蛋白，戒断时 c-fos 和 c-jun 基因表达增加。吗啡对转录因子及基因表达的调节在阿片成瘾及戒断反应中 起重要作用。 1.3 阿片类中毒临床诊断标准 参见我国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMOR)中对吗啡类物质依赖综合征的 诊断标准及戒断综合征的诊断标准的规定。 1.4 戒毒药应用现状 1.4.1 替代递减法 首选戒毒药物美沙酮是阿片受体激动剂，常用量50mg.但尿样检测证明：较高美沙 酮剂量(50mg)比较低剂量(20mg)在降低阿片类使用上更有效。原则是足量替代后，次日即 逐日递减，递减程序是“先快后慢，只减不加”，开始时每日递减 20左右，减至每日 12 10mg 时，递减速度要慢。美沙酮控制戒断症状的疗效确切：临床效应 2436h，服用方便； 但长期应用可形成躯体、心理依赖及耐受性.停用时出现戒断症状器质性心境综合征， 如烦躁不安、焦虑失眠等与戒毒成败有很大关系。丁丙诺啡属阿片受体激动剂，作用时 间仅 68h，且首次给药后即出现一定程度的催瘾反应，故戒断症状较美沙酮重。阿片 递减法。 1.4.2 非阿片类药物脱瘾治疗 可乐宁是非阿片类药物，不具成瘾性，不产生欣快感，能较好地抑制海洛因的戒断 症状和美沙酮治疗撤药时出现的戒断症状。主要副作用是低血压，伴随面色苍白、呼吸困 难时立即停药，必要时给多巴胺(DA)等治疗。洛非西丁属非阿片类戒毒药，其应用范围、 安全性及不良反应方面均优于可乐宁，是较理想的抗阿片类戒断症状药物，已供国内市场 使用。 1.4.3 阿片类拮抗剂去毒和诱导戒毒 纳洛酮(NMoxone)和纳屈酮(Nalexone)都是阿片受体的桔抗剂。结构与吗啡相似， 只是其 6 位羟基被羰基取代.且叔氮上的甲基分别被较大的烯丙基(纳洛酮) 或环丙异丁烷基 (纳屈酮) 取代 141。纳洛酮对 4 种间片受体亚型都有拮抗作用，对 p 受体的亲和力最高，能 快速逆转吗啡所致呼吸抑制，有抗休克等作用，是治疗和诊断吗啡中毒的特异性药物。1 次 0.10.4mg 静注可在 12 分钟内消除吗啡药理作用。纳洛酮口服无效，静注药效 1 4h，主要通过肝脏的葡萄糖苷化而失活。纳屈酮口服吸收良好，作用时间长，100mg 可以 在 48h 内有效地对抗海洛因的左右。 1.4.4 中医辨证施治 中医认为阿片类成癌者在毒品长期作用下，使人体元阳之气受损，日久产生虚寒之症， 一旦撤除则出现阳气暴脱，寒邪直中三阴，症见身寒战粟、腹中冷痛；厌食、吐泻或大便 虚闭：冷汗、0K 泪、流涕、哈欠；寒邪阻滞经络而全身骨骼、肌肉酸痛；心悸怔仲、心肝 之血不足而焦虑不安、舌淡苔白、脉沉细，或因热毒致心火亢盛而引起烦躁、狂躁、错语 失眠、舌红、脉细数等复杂多变症侯群。治则是对急性撤药后的危象投以回阳救急汤温壮 元阳祛寒。结合辨证加之补益脾胃、温中散寒、镇心安神、清热解毒止痛方药，达到扶正 祛邪、标本兼治。早期戒断症状属邪犯经络，通常于停用毒品后 46h 出汗、流涕、流泪、 肌肉酸痛等，应用五虎汤治疗。中期毒燔气营分，表现烦渴、寒战、精神呆滞或谵妄如狂 等症.此期 56 日用清温败毒饮，便秘、腹痛可加大黄；谵妄如狂用安宫牛黄丸。迁延期 气阴耗伤，症见心烦失眠、健忘乏力等，可持续 36 个月，用生脉散、莲子百合安神汤。 偏于心阴虚者用朱砂安神丸；肾阴虚者用六味地黄丸，脾气虚损者用归脾汤加减。近年有 用正鑫戒毒片和福康片等中药复方制剂来戒毒脱瘾。 2 戒毒中药 2.1 抗吗啡戒断症中药探讨 天仙子：含有东莨菪碱、阿托晶、莨菪碱。Ach 能系统兴奋在吗啡戒断反应中所起 作用与去甲肾上腺素能神经元相似。抗胆碱药东莨菪碱已用于治疗海洛因成瘾者。胆碱能 受体激动剂能加强戒断症状，而阻滞剂能减轻戒断症状。杨国栋等以海洛因依赖的自愿戒 毒者 100 例为治疗组，另设美沙酮、可乐宁两个对照组各 50 例，进行临床观察。东莨菪碱 组 15 日，每日 0.030.06mgkg 加入 5葡萄糖液快速静脉滴注，610 日口服片剂每 日 0.01 0.02mgkg。两对照组剂量按有关规定。结果东莨菪碱组在疗效开始后 2h 控制 戒断症状效果优于可乐宁组；在疗程后 5 天期间控制戒断症状效果优于美沙酮组。其副作 用有口干嗜睡、心率增快、视物模糊等，随剂量减小可减轻或消失。动物实验证明东莨菪 碱能增加肝脏对吗啡的代谢，使吗啡的排泄增加，也可减轻或逆转吗啡镇痛耐受。 洋金花：含东莨菪碱约 85，阿托晶和莨菪碱约 15。洋金花能明显阻止连续应用 吗喀出现的镇痛耐受性的发展，恢复小鼠对吗啡痛作用的敏感性。 颠茄草：主要成分莨菪碱、阿托品约 74一 89.也含东莨菪碱为抗胆碱药。 热参：又名华山参含东莨菪碱、莨菪碱等。 山莨菪：所含山莨菪(654)、樟柳碱均为阻断 M 胆碱受体的抗胆碱药。天然品 654- 1、人工品 654 2 可使平滑肌明显松弛，能解除血管痉挛有镇痛作用，但扩瞳和抑制腺体 分泌作用弱，极少引起中枢兴奋症状。副作用较阿托品小。 人参：皂甙中 Rbl、Rb2、Rg2、Re 有多方面的抗吗啡耐药性和缓解吗啡成瘾性作用。 Kim、Hack Seang 报道人参皂甙对吗啡急性和迟发耐药性有抑制作用不是通过阿片受体引 起的。肝脏中有一种吗啡 6脱氢酶，能催化吗啡转变为吗啡酮。皂甙单体能抑制此酶使 吗夼酮的生成减少，即减轻了吗啡的耐受性和成瘾性。还可升高肝中谷胱甘肽的水平，有 利于降低吗啡酮的毒性，实验由吗啡组(小白鼠) 每克组织含 3.07mol 上升到人参皂甙治疗 组(400mgkg)的 4.26mol。人参皂甙能明显抑制吗啡的戒断症状，小白鼠每天皮下注入吗 啡 10mgkg 连续 6 天，停药 24h 后腹腔注入纳洛酮 lmgkg，即可出现明显戒断现象。 此时分别口服人参皂甙 100mgkg 和 400mgkg，与对照组比较，对戒断现象的抑制度分 别达 13.2和 26.3。可能与增加脑内 DA 环磷酸腺苷和降低 Ach 的水平有关。其能间接 阻断 DA 受体的敏感性，使吗啡的戒断症状得到缓解。还可调整吗啡、可卡因等引起的 DA 功能障碍，可能对依赖性药物的神经化学行为毒性起预防和治疗作用。它能有效地阻 断吗啡酮的生成，并提高肝中谷胱甘肽的水平，解除吗啡对脑内释放神经递质的抑制，防 止吗啡耐受性和成瘾性。人参提取物能拮抗吗啡诱导的高热和强直性昏厥。 纹股蓝：其皂甙中、和分别为人参皂甙 Rb1、Rb3 、Rd 和 F2， Rbl 为缓 解吗啡成瘾性的有效成分。 三七：含有人参皂甙 Rbl、Rd 、Re 等。 野罂粟：其生物碱经药理实验初步证明有止咳平喘、镇痛作用，与吗啡相反对小鼠 自然活动是抑制的，两者相比有显著差异 P0.001，对家兔、大鼠离体肠管呈兴奋作用； 对家兔呼吸无影响，吗啡则显著抑制；吗啡使小鼠举尾，而野罂粟生物碱无此作用；纳洛 酮能对抗吗啡镇痛，但不能对抗野罂粟生物碱；猴成瘾实验证明其无成瘾性，而吗啡有。 故考虑进行野罂粟生物碱对抗吗啡研究是必要的。 2.2 替代“吗啡” 镇痛中药探讨 延胡索：延胡索乙素即消旋四氢巴马汀，有效部分左旋体即罗通定(颅痛定） 。 本草 纲目记载：“专治一身上下诸痛”。小鼠热板法证明甲、丑素有显著镇痛作用。兔光热和 电总和刺激法证明静注乙素 1520mgkg、丑素 1015mgkg 或甲素 3040mgkg 均 有镇痛作用。研究证明延胡索总碱的镇痛效价约为吗啡的 40，延胡索各种剂型均有镇痛 作用，0.5h 出现高峰持续约 2h，粉剂镇痛效价为阿片的 110。乙素镇痛强度不如吗啡但 副作用少而安全，无成瘾性，连续给药 3 个月也不会出现戒断症状。颅痛定可能通过阻断 D1DA 受体使脑内纹状体亮氨酸脑啡肽含量增加而镇痛。中医临床长期使用延胡索治疗各 种疼痛均有疗效。 白屈菜：白屈菜碱类似吗啡明显镇痛，持续 448h；对离体神经肌肉标本电刺激反 应时间延长，0.9mgkg 使小鼠产生完全镇痛。热板法实验证明复方白屈菜总碱小鼠腹腔 注射 0.67mgkg(ip) 时可降低大鼠全脑 DA 并促进 DA 的利用。 青风藤：青藤碱化学结构与吗啡相似 60、100mg kg(ip)小鼠热板法能显著提高小鼠 痛阀，明显抑制疼痛且维持时间长，强度与吗啡相比为 1：2.5。小鼠电刺尾法、醋酸扭体 法、兔光热刺激法均有镇痛作用。 防风：其醇浸剂、煎剂对小鼠醋酸扭体反应有明显抑制作用，腹腔给药抑制率达 95.6。大鼠 icv 纳洛酮实验表明防风镇痛部位与吗啡相似，主要在中枢，二者抑制率分别 为 90、100，给纳洛酮后分别为 20.9、3.9。其它有类似吗啡镇痛作用的中药有： 金不换含 J四氢巴马汀，通过 BDA 受体使脑内纹状体亮氨酸脑哮肽含量增加而镇痛。地 不容含千金藤定碱新型 DA 受体部分阻滞剂，作用比 1 一四氢巴马汀强。天仙子含东莨菪 碱，有一定镇痛作用，且能加强度冷丁镇痛。茵芋含茵芋减，为不同于吗啡类的镇痛药。 白芍含白芍总甙，对吗啡抑制扭体反应有协同作用，且不能被纳洛酮阻断。肉桂含桂皮油、 桂皮醛，呈罂粟碱作用，并能镇痛，可使纹状体和下丘脑的脑啡肽含量提高至正常。 2.3 解毒中药探讨 甘草：小鼠实验发现甘草浸膏对士的宁、乌拉坦和可卡因等有较明显的解毒作用： 对印防己毒素、Ach 等解毒作用次之。有人认为是通过甘草甜素的吸附作用及甘草次酸的 肾上腺皮质激素样作用，类似葡萄糖醛酸的结合解毒，以及改善垂体-肾上腺系统的调节作 用等。 黄芩：黄芩甙皮下给药能降低士的宁对小鼠的毒副作用，显著提高士的宁皮下注射 的半数致死量，且使四氯化碳中毒小鼠的肝糖元含量增加，葡萄糖醛酸组糖元含量增加较 高，表明与所含葡萄糖醛酸有关。中药解毒法的探讨，以其戒除阿片的毒副作用。 2.4 解症药探讨 2.4.1 镇静作用 酸枣仁：皂甙为其镇静有效成分。煎剂分别灌服小鼠、兔、猫、犬.经光电计数、抖 笼等实验有明显镇静作用，腹腔注射 3gkg，还能对抗吗啡所致猫的狂躁症状。经攀登及 协同睡眠时间等试验发现酸枣仁分离所得不同组分有程度不等作用。黄酮碳甙具有镇静催 眠作用，但酸枣仁即使在很大剂量下也不能引起动物麻醉。 延胡索：多种动物试验证明延胡索乙素具有镇静、安定、催眠作用，主要是阻断脑 内 DA 受体功能的结果。 2.4.2 兴奋呼吸中枢作用 山梗菜：山梗菜碱对呼吸中枢有选择性兴奋作用，一方面是直接作用，另一方面是 通过颈动脉球反射地引起呼吸兴奋。呼吸抑制时，此种兴奋作用更明显。 天仙子、洋金花、颠茄：三种药中均含阿托品为抗胆碱药，能解除平滑肌的痉挛、 抑制腺体分泌；解除迷走神经对心脏的抑制，使心跳加快，瞳孔散大，眼压升高；兴奋呼 吸中枢。 2.4.3 升压作用 人参、白屈菜有升高血压作用。 3 结语 3.1 茄科植物天仙子、洋金花、颠茄、山莨菪、华山参为抗胆碱药，有效成分东莨菪 碱已应用于临床戒毒，能很好控制戒断症状；人参、绞股蓝、三七中人参皂甙有抗吗啡耐 药性和缓解吗啡成瘾性的作用。 3.2 镇痛为吗啡主要药理作用，延胡索、白屈菜、青风藤、防风、金不换、地不容、 天仙子、茵芋、白芍、肉桂等，此类药有效成分多为生物碱，以 l-四氢巴马汀为代表