肠促胰素类药物治疗非酒精性脂肪性肝病研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 肠促胰素类药物治疗非酒精性脂肪 性肝病研究进展 摘要 非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD）是世界范围内最普遍的慢 性肝病，2 型糖尿病与之密切相关。目 前，生活方式干预是治疗 NAFLD 的主 要方法。肠促胰素类药物包括胰高血糖 素样多肽-1 受体激动剂和二肽基肽酶-4 抑制剂，这是两种使用最广泛的新型降 糖药物。大量的临床试验研究评估了肠 促胰素类药物对肝脏脂肪含量的影响， 肠促胰素类药物可能是 NAFLD 治疗的 新选择。本文对近年肠促胰素类药物治 疗 NAFLD 的相关临床试验研究作一综 述。 中国论文网 /6/view-13031080.htm -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 关键词 非酒精性脂肪性肝病； 肠促胰素；胰高血糖素样多肽-1；二肽 基肽酶-4 ；肝脏脂肪含量 中图分类号 R575 文献标识码 A 文章编号 1673-7210（2018） 02（c）-0028-04 Abstract Type 2 diabetes mellitus is closely associated with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） ， which is the most prevalent chronic liver disease worldwide. Currently， the only validated treatment for NAFLD is lifestyle intervention. Glucagon like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase- 4 inhibitors， collectively termed incretin-based therapies， represent two of the most widely used classes of novel antidiabetic drugs. A number of studies of human trials have evaluated the effects of incretins on liver fat content and suggest that the treatment could represent a new alternative for NAFLD management. In -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 this paper， the main clinical studies regarding the effects of incretins on NAFLD are reviewed. Key words Nonalcoholic fatty liver disease； Incretins； Glucagon-like peptide-1； Dipeptidy peptidase-4； Liver fat content 癌2 。在 2 型糖尿病 （T2DM）患者中，约 2/3 患有 NAFLD3。T2DM 和 NAFLD 二者互 为加重因素，恶性循环，对人体健康产 生重大威胁。因此，NAFLD 也成为 T2DM 防治的新靶点。然而，目前尚无 能够治疗 NAFLD 的特效药物，所以， 针对 NAFLD 的特效药物成为人类的迫 切需求。肠促胰素类药物是近些年治疗 T2DM 的新药，包括胰高血糖素样多肽 -1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和二肽基 肽酶-4 （dipeptidy peptidase-4，DPP-4） 抑制剂，最近诸多临床实验均证实此类 药物对于 NAFLD 具有良好的疗效，是 一类最有希望治疗 NAFLD 的新药物。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 因此，本文将结合近年相关临床试验研 究进行综述。 1 肠促胰素类药物简介 GLP-1 是肠道 L 细胞在进食后反 射性分泌的一种肠促胰素，GLP-1 不仅 能够增强葡萄糖浓度依赖的胰腺 -细胞 释放胰岛素，同时也能够抑制胰高血糖 素分泌和减慢胃排空。DPP-4 是一种高 特异性丝氨酸蛋白酶，它能够迅速灭活 GLP-1 和糖依赖性胰岛素释放肽 （GIP）等多种激素。DPP-4 抑制剂能 够延长内源性 GLP-1 和 GIP 的作用时 间，提高其活性，从而促进胰岛素分泌， 降低血糖4。 2 GLP-1RA 对 NAFLD 的影响 GLP-1RA 种类包括利拉鲁肽、 艾塞那肽、艾塞那肽缓释剂、利西拉来、 阿必鲁肽和度拉鲁肽等。利拉鲁肽是一 种人 GLP-1 长效类似物，与天然 GLP-1 相比有 97%同源性。生活方式干预作为 目前唯一被多部指南认可的 NAFLD 治 疗方法，有研究证实利拉鲁肽与结构化 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 生活对于改善 NAFLD 一样有效5，该 试验将 24 例超重并经核磁（MRI）诊 断的 NAFLD 患者随机分为两组，分别 接受利拉鲁肽 3.0 mg/d（n=12 ）或严格 的运动饮食（n=12）治疗 26 周；治疗 终点和基线相比，两组患者体重及肝脏 脂肪含量（liver fat content，LFC ）均显 著减低。一项多中心、双盲、随机、安 慰剂对照的期临床试验（LEAN 研究） 6发现，利拉鲁肽可用于治疗 NASH 并可延缓肝纤维化恶化。研究人员将 55 例超重并活检证实的 NASH 患者随机分 为两组，分别接受利拉鲁肽 1.8 mg/d（n=23）或安慰剂（n=22）治疗， 48 周治疗结束后再次活检；和基线相比， 利拉鲁肽组 NASH 改善明显高于安慰剂 组（39% vs. 9%） ，且接受利拉鲁肽治 疗的患者伴随着空腹血糖水平降低和显 著肝纤维化恶化的减少；分析试验结果， 利拉鲁肽组中 NASH 改善和未改善的患 者间体重和血糖的控制没有差别，所以， 利拉鲁肽可能对 NASH 具有直接治疗作 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 用。在一项法国关于 NAFLD 的研究中 （Lira-NAFLD 研究）7，68 例血糖控 制不佳的 T2DM 患者，利拉鲁肽 1.2 mg/d 治疗 6 个月，终点和基线相比， 体重（95.9 kg vs. 99.5 kg） 、HbA1c（7.3% vs. 9.8%）及使用质子磁共振波谱定量 （1H MRS）测得的 LFC 值（11.9% vs. 17.3%）均明显改善；研究者认为， LFC 的减少主要是由体重下降所介导的。 日本的 LEAN-J 研究8 及另一项日本回 顾性分析9均证实，利拉鲁肽治疗能够 改善 NAFLD 患者肝酶、血糖、体重指 数等指标。但并不是所有利拉鲁肽治疗 NAFLD 的实验结果均为阳性，Tang 等 10和 Smits 等11均观察到，T2DM 患 者在为期 12 周利拉鲁肽 1.8 mg/d 的治 疗后，经 1H MRS 分析评估，受试者 LFC 并没有明显减少，不论体重有无改 善。这可能与研究时间过短有关。 艾塞那肽是从蜥蜴唾液中分离出的 GLP-1 类似物，包含 39 个氨基酸，约 53%的同源于 GLP-112。 Kenny 等13 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 观察 8 例经活检证实的伴有 NAFLD 的 T2DM 患者，经艾塞那肽治疗 28 周后 再次肝活检发现，3 例肝脏组织学改善， 2 例肝脏炎症减轻，4 例肝脏纤维化改 善。多个实验经 1H MRS 测量证实，艾 塞那肽能够改善肥胖的 T2DM 患者肝脏 脂肪含量。Dutour 等14将 44 例口服降 糖药物血糖控制欠佳、体重指数30 kg/m2 的 T2DM 患者随机分为两组，一 组接受艾塞那肽 10 g 一日两次治疗； 另一组为对照组。26 周后艾塞那肽治疗 组 LCF 显著降低（ 1H MRS 评估） ，他 们认为这可能与艾塞那肽组受试者体重 平行下降 5.1 kg 有关。Cuthbertson 等 15有同样的发现，他们观察 19 例使用 艾塞那肽治疗患者和 6 例使用利拉鲁肽 治疗患者 6 个月，治疗后患者 LCF 较 基线显著减少 45%（1H MRS 评估） ， 体重平均减轻 5 kg。Sathyanarayana 等 16对肥胖的 T2DM 患者观察发现，为 期 12 个月的治疗后，艾塞那肽联合吡 格列酮治疗组（n=11）较吡格列酮单药 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 治疗组（n=10）LFC 相对减少了 20%（ 1H MRS 评估） 。 度拉鲁肽作为 GLP-1RA 周制剂， 研究发现17 ，对经活检证实的 NAFLD 患者，度拉鲁肽治疗 12 周治疗后观察 到 ALT、体脂和糖化血红蛋白显著减少； 经 FibroScan 测量，肝硬度也减轻。一 项系统回顾发现，利西拉来可对肥胖或 超重的 T2DM 患者血清 ALT 水平升高 产生有利影响18 。 3 DPP-4 抑制剂对 NAFLD 的影 响 DPP-4 抑制剂包括：西格列汀、 维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格 列汀、吉格列汀、替格列汀、阿拉格列 汀和琥珀酸曲格列汀等。有关 DPP-4 抑 制剂治疗 NAFLD 的诸多临床试验结果 并不一致。Iwasaki 等19发现，对 30 例伴有 NAFLD 的 T2DM 患者行西格列 汀（50 mg/d）治疗 4 个月后，可降低 患者血清转氨酶水平。然而两项日本研 究20-21与其结果相反，他们的实验结 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 果均观察到对伴有 NAFLD 的 T2DM 患 者行西格列汀（50 mg/d）治疗 1 年后， 血清转氨酶水平无显著变化。最近一项 关于阿格列汀的研究发现22，经超声 诊断患有 NAFLD 的 T2DM 患者，阿格 列汀 25 mg/d 治疗 12 个月后，NAFIC 评分降低，脂肪肝缓解。另一项对于伴 有 NAFLD 的 T2DM 患者研究23，同 安慰剂组相比，6 个月维格列汀 100 mg/d 的治疗后与基线比较，维格列汀 可降低血清 ALT 水平及肝脏三酰甘油 含量，并独立于体重减轻。但 Cui 等24研 究结果与之相反，西格列汀 100 mg/d 治疗 6 个月后，与安慰剂相比，虽然西 格列汀被证明是安全的，但经过非侵入 性磁共振成像技术（MRI、MRS）及 FibroScan 等评估，未能显示出在肝功 能或肝脏脂肪变性等方面具有利影响。 活检作为检测 NAFLD 的金标准， Yilmaz 等25对比 15 例患者基线及西 格列汀 100 mg/d 治疗 1 年后的肝活检 结果显示，治疗后肝细胞气球变显著改 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 善，但肝脏炎症和纤维化无明显改善。 以上这些研究由于患者数量少具有局限 性，所以对于伴有 NAFLD/NASH 的 T2DM 患者，DPP-4 抑制剂的疗效，尚 待前瞻性、多中心、与安慰剂或吡格列 酮比较的随机对照试验研究来证实。 4 小结 大量的临床试验证据表明，肠促 胰素类药物很有可能成为一种 NAFLD 新的治疗方法，其中 GLP-1RA 更有潜 力。GLP-1RA 的多效性取决于 GLP-1R 的广泛表达，人体内 GLP-1R 广泛分布， 肝脏亦有，且 NAFLD