白藜芦醇抗肺癌作用机制的研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 白藜芦醇抗肺癌作用机制的研究进 展 【摘要】 综述近 5 年来白藜芦 醇抗肺癌作用机制的研究进展，结果显 示，白藜芦醇可通过诱导细胞凋亡、抑 制肺癌细胞侵袭与转移、抑制血管生长 因子、调节 MicroRNA 的水平、抗氧化 及辅助化疗药物等达到抗肺癌作用。 中国论文网 /6/view-12941687.htm 【关键词】 白藜芦醇； 肺癌； 研究进展 Antitumor Mechanisms of Resveratrol in Lung Cancer/WU Shu- lian，RONG Fu./Medical Innovation of China，2017，14（14）：131-134 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 【Abstract】 Advances in antitumor mechanisms of resveratrol in lung cancer in the recent 5 years were summarized.The results showed that Resveratrol could induce cell apoptosis and suppress lung cancer invasion and metastasis.Moreover，Resveratrol could regulate the expression of vascular endothelial growth factor to inhibit the growth of lung cancer.The antitumor effect of Resveratrol can be achieved by antioxidation， and by regulating the level of MicroRNA and assisting the chemotherapy drugs. 【Key words】 Resveratrol； Lung cancer； Advance First-authors address：Postgraduate Academy of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 doi：10.3969/j.issn.1674- 4985.2017.14.035 白藜芦醇（Resveratrol，Res） ， 又称为芪三酚，是一种天然多酚类物质， 1940 年首次从毛叶藜芦的根部中分离 得到的，分子式为 C14H12O3，其化学 名称为反式-3，4，5-1 ，2 二苯乙烯， 广泛存在于葡萄、虎杖、花生中。早期 研究表明，白藜芦醇具有抗炎、抗菌、 平喘、保护心肌，抗血小板凝集、免疫 调节等药理作用。此外，白藜芦醇对多 种肿瘤有显著的抗肿瘤效应，如肝癌、 乳腺癌、前列腺癌等。近年来多项研究 证明，白藜芦醇对多种肺癌细胞有明显 的抑制增殖的作用。本文对白藜芦醇的 抗肺癌的具体作用机制综述如下。 1 白藜芦醇诱导肺癌细胞凋亡 研究发现白藜芦醇可通过多种机 制诱导肺癌凋亡。Wang 等1发现在肺 腺癌 A549 细胞中，白藜芦醇能有效诱 导 A549 细胞凋亡，以 25 mol/L 和 200 mol/L 白藜芦醇作用 24 h 后，增殖抑 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 制率分别为 12.4%和 89.7%。该研究通 过 DAPI 染色观察到，用药组见凋亡细 胞的核分裂像明显，细胞核边缘不规侧， 细胞核碎片增多，而对照组细胞核完整， 药物浓度越高，该现象越明显。此外， 进一步研究发现，白藜芦醇可上调 p53、Bax、cleaved caspase-3 蛋白的表 达，同时下调 Bcl-2 蛋白的表达。也有 研究表明，以白藜芦醇处理肺腺癌 A549 细胞后，线粒体电位显著下降， 且细胞周期阻滞于 G2 期和 S 期，从而 诱导凋亡2。 Zhang 等3发现白藜芦醇 在肺腺癌 A549 细胞中，可有诱导凋亡 与自噬的作用，p62 在细胞自噬向细胞 凋亡转变过程中起连接作用，p62 通过 抑制 Fas/Cav-1 复合物的形成抑制凋亡， 但白藜芦醇诱导的自噬性 p62 降解可促 进 Fas/Cav-1 复合物的形成，这可激活 caspase-8 并介导 Beclin-1 裂解，导致 Beclin-1 C 末端片段易位至线粒体，启 动细胞凋亡。白藜芦醇可抑制人多药耐 药细胞 SPC-A-1/CDDP 的增殖，降低多 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 种化疗药物的 IC50 值，如顺铂、吉非 替尼、紫杉醇，其机制与白藜芦醇下调 凋亡抑制蛋白 survivin 的表达有关4。 白藜芦醇可通过降低细胞内信号转导通 路的抑制凋亡蛋白的表_水平诱导凋 亡的发生。白藜芦醇诱导细胞凋亡的机 制还包括抑制 NF-B mRNA 和蛋白的 表达5。NF-B 是一种普遍存在于细胞 内的转录因子，具有高度保守的特性， 可调控多种基因的表达，从而参与机体 的炎症反应、细胞的增殖分化、细胞凋 亡等生理过程，而且肿瘤的发生发展与 NF-B 的活性密切相关。然而，也有研 究发现白藜芦醇通过降低细胞内活性氧、 p53 水平以及升高 Bcl-2 水平对 LPS 所 诱导的人肺泡上皮细胞 A549 凋亡起到 保护作用6。 2 白藜芦醇抑制肺癌侵袭和转移 肺癌细胞迁徙和侵袭是肺癌进展 的重要原因之一。白藜芦醇通过抑制 p65 核转位至 NF-B 的活性受到抑制， 从而抑制 NF-B 介导的 MMP-9 的转录 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 而抑制 NCI-H446 细胞侵袭迁移的作用 7。MMP-9 基因的转录水平受上游启 动序列的调控，如 NF-B、SP-1 等，其 中 NF-B 是 MMP-9 最重要的上游调控 原件，与肿瘤的转移密切相关。陈海霞 等8发现，白藜芦醇可抑制肺腺癌 A549 细胞的黏附和侵袭，其机制可能 下调与 MMP-2 蛋白表达及上调 TIMP-2 蛋白表达有关。白藜芦醇可抑制血红素 加氧酶-1 （HO-1） ，使肺癌 A549 细胞 内 MMP-2、 MMP-9 的表达降低，从而 降低肺癌 A549 细胞的侵袭力9。 Epithelial-Mesenchymal Transition（EMT） ，即上皮间质转化， 指上皮细胞在形态学上发生向间充质细 胞表型的转变并获得迁移的能力。有研 究发现，在肺癌 A549 细胞中，白藜芦 醇可通过增加上皮表型标志物 E- cadherin 的表达和抑制间质表型标记物 纤连蛋白和波形蛋白的表达抑制 TGF- 1 诱导的 EMT ，从而抑制肺癌的侵袭 与转移10。白藜芦醇可下调肺癌 A549 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 细胞与肺癌 95D 细胞中趋化因子受体 CCR7 的表达参与其抑制肺癌细胞转移 的过程11。 3 抑制肿瘤组织新 生血管的生成 肿瘤新生血管的形成受到多种血 管生长因子的调节，VEGF 是目前已知 较为重要一种促血管生长因子，近年研 究发现，VEGF 可特异性促进血管内皮 细胞的分裂、增殖和迁移，诱导微血管 形成。微血管密度是反映肿瘤血管形成 的重要指标之一，常用于血管抑制药物 的疗效评价。研究l 现，白藜芦醇可 通过下调 VEGF 表达及降低微血管密度 而抑制肺癌组织内血管形成12。 4 MicroRNA 在白藜芦醇抗肺癌 中的研究进展 MicroRNA（miRNA）是一类由 内源基因编码的长度约为 22 个核苷酸 的非编码单链 RNA 分子，主要参与转 录后基因表达调控，与肺癌密切相关。 韩志远等13 发现，白藜芦醇通过上调 miRNA-622 的表达抑制 H460 细胞的生 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 长。miRNA-200c 的表达可提高肺癌 H460 细胞对白藜芦醇的敏感性，其机 制可能与其靶向调节 RECK 基因有关 14。Reversion-inducing cystein-rich protein with kazal motifs（ RECK） ，即反 转录富含半胱氨酸蛋白，是一种与内激 网应急相关的蛋白。在该研究中发现， 转染 miR-200c 后，白藜芦醇可进一步 提高肺癌细胞 RECK 的表达，激活内激 网应激和 JNK 信号通路，进一步加强 其抗肺癌作用15 。 5 白藜芦醇抑制肺癌细胞增殖的 其他机制 白藜芦醇可通过活性氧（ROS） 介导的 DNA 损伤而诱导肺癌细胞的早 衰16。白藜芦醇对 A549 细胞具有放 射增敏的作用，其机制可能与抑制 survivin 蛋白表达有关17。此外，Liao 等18发现，白藜芦醇可提高非小细胞 肺癌 NCL-H838 细胞的放射敏感性，其 机制与 NF-B 的抑制和细胞周期 S 期 的阻滞有关。有研究发现，白藜芦醇能 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 抑制实验动物体内肺癌瘤块的生长，可 上调超氧化物歧化酶（SOD）活性，并 降低肿瘤细胞内的丙二醛（MDA）含 量及活性氧（ROS）含量，其抗氧化作 用是其抗肺癌的机制之一19。白藜芦 醇可通过靶向 EGFR 和 c-Met 信号传导 通路抑制非小细胞肺癌细胞的生长20。 白藜芦醇在非小细胞肺癌中可能通过靶 向调节 Akt 信号转导通路抑制己糖激酶 介导的糖酵解，从而起抗肺癌作用 21。此外，白藜芦醇可调节在非小细 胞肺癌细胞的氧化还原代谢和细胞增殖 相关基因的 mRNA 转录22。杨凯等通 过研究发现，白藜芦醇可能通过抑制巨 噬细胞移动抑制因子（MIF）表达抑制 小鼠 Lewis 肺癌的生长 23。白藜芦醇 可有效抑制 IGF-介导的 A549 肺癌细 胞增殖，其作用机制可能与白藜芦醇降 低 A549 肺癌细胞 IGF-I 受体 mRNA 表 达及 AKT、ERK1/2 磷酸化相关24。 也有研究表明，在肺癌 A549 细胞中， 白藜芦醇可降低长链非编码 RNA -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 BC043009 的表达水平的使肺癌 A549 细胞的增殖能力下降25 。 6 白藜芦醇对肺癌的其他生物学 效应。 有研究发现，在人肺癌 PC9 细胞 中，白藜芦醇可增敏肿瘤坏死因子相关 凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis- inducting ligand，TRAIL）对肺癌 PC9 细胞的促凋亡作用，其机制可能与死亡 受体 4（Death receptor， DR4）的上调 有关26。研究表明，白藜芦醇通过下 调 XRCC1 的表达水平，从而提高非小 细胞肺癌对依托泊苷的化疗敏感性27。 XRCC1 基因是一种参与碱基切除修复 的支架蛋白，受信号转导分子 ERK1/2 和 AKT 调节，在肺癌的发生、发展中 起重要作用。白藜芦醇联合顺铂可通过 调节自噬性细胞死亡协同顺铂诱导人肺 腺癌 A549 细胞凋亡28 。 Nie 等29发 现，白藜芦醇可通过抑制 survivin 表达 和诱导 PUMA 表达，协同增强厄洛替 尼的抗非小细胞肺癌作用。槲皮素联合 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 白藜芦醇对小鼠 Lewis 肺癌细胞生长具 有明显的协同抑制作用，其机制可能与 下调 VEGF 和 MMP-2 表达、促进细胞 凋亡有关30 。白藜芦醇可增敏吉