注射用头孢他啶-他唑巴坦钠对大鼠的长期毒性试验研究

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 注射用头孢他啶/他唑巴坦钠对大鼠 的长期毒性试验研究 【摘要】目的观察注射用头孢他 啶/他唑巴坦钠（3：1）对大鼠长期毒性 作用，评价其临床用药安全性，为临床 用药提供参考依据。方法长期毒性实验： SD 大鼠 120 只，随机分为 6 组，分别 为注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1） 高、中、低剂量组，头孢他啶组，他唑 巴坦钠组和阴性对照组，腹腔注射给药， 每日一次，连续 6 周，观察大鼠长期毒 性反应。结果长期毒性试验：与单组分 组和对照组相比，其他剂量组各项指标 均无明显异常表现；摄食量和体重增长、 血液学、血液生化学检查的各项指标、 脏器系数与单组分组和对照组比较，均 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 未发现明显改变，病理组织检查亦未发 现明显病理改变，且受试药无明显迟缓 性毒性。结论在该实验条件下，注射用 头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）对受试动 物未见较单组分长期毒性反应增加，提 示其临床用药安全性较高。 中国论文网 /6/view-12974461.htm 【关键词】注射用头孢他啶/他唑 巴坦钠；长期毒性 526 文章编号：1004- 7484（2014）-06-3417-03 头孢他啶（Ceftazidine）为半合 成的第三代头孢菌素。适用于敏感革兰 氏阴性杆菌所至的败血症、下呼吸系感 染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和 严重皮肤软组织感染。对于由多种耐药 革兰氏阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、 医院内感染以及革兰氏阴性杆菌或绿脓 杆菌所致中枢神经系感染尤为适用。临 床应用广泛，抗菌谱广。但随着抗菌药 物在临床上的大量应用，特别是不合理 的应用及超广谱酶的出现，使细菌耐药 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 性迅速增加。 由于耐药性产生的最主要机制是 细菌分泌 -内酰胺酶降解抗生素，因而 可通过加入 -内酰胺酶抑制剂解决耐药 问题。他唑巴坦钠（Tazobactam sodium）即为一种竞争性不可逆的广谱 -内酰胺酶抑制剂，它与头孢他啶合用 时具有很好的协同作用，能通过抑制酶 活性克服细菌耐药，恢复细菌对头孢他 啶的敏感性。 注射用头孢他啶/他唑巴坦钠 （3：1）是由第三代合成头孢菌素类抗 生素头孢他啶与不可逆竞争性 -内酰胺 酶抑制剂他唑巴坦钠按照 3：1 的比例 组合而成的复方制剂，该复方制剂为解 决临床上细菌感染性耐药提供了更好的 治疗药物。 为进一步考察注射用头孢他啶/他 唑巴坦钠（3：1）的用药安全性，本实 验进行注射用头孢他啶/他唑巴坦钠 （3：1）的长期毒性实验，为该药的研 究、开发、临床安全用药提供实验依据。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 1 材料和方法 1.1 材料 1.1.1 动物 SPF 级 SD 种大鼠，体 重 100-130g，120 只，雌雄各半，由湖 南斯莱克景达实验动物有限公司提供， 合格证为 HNASLKJ20102092 号，大鼠 饲料购自湖南斯莱克景达实验动物有限 公司。 1.1.2 试验药物注射用头孢他啶/ 他唑巴坦钠（白色粉末，3：1 配比， 1.2g/瓶，含头孢他啶 0.9g，他唑巴坦 0.3g，批号：2010102，由海南国瑞堂制 药有限公司提供；注射用头孢他啶（白 色粉末，1.0g/瓶，批号：2010102，由 海口国瑞堂制药有限公司提供） ；注射 用他唑巴坦钠（白色粉末，1.0g/瓶，批 号：2010102，由海口国瑞堂制药有限 公司提供） ，上述药物均冷柜保存，临 用前用灭菌注射用水溶解后稀释成所需 浓度；氯化钠注射液（海南东联长富有 限公司生产，批号：1011051） 。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 1.1.3 试验条件 SPF 级实验室， 温度 20-25，相对湿度 40-70%。雌雄 动物分笼饲养，每笼 5 只，每 2 日更换 垫料一次。 1.1.4 检测仪器全自动生化分析仪 （株式会社日立高新技术，7020 型） ； 全自动血液分析仪（日本 Sysmex CorportionXT-2000i 型） 。 1.2 方法 1.2.1 给药剂量及分组 120 只动物 随机均分 6 组，每组 20 只，雌雄各半。 注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1） 高剂量组 2.4g/（kg d） （临床提供人 日用量为 2.4g/d，按 60kg/人计，约得 0.04g/kg，约相当于人日用量的 60 倍） ； 注射用头孢他啶他唑巴坦钠（3：1） 中剂量组 1.2g/（kg d） （同方法计 算，约相当于人日用量的 30 倍） ；注 射用注射用头孢他啶他唑巴坦钠他唑巴 坦钠（3：1）低剂量组 0.6g/（kg d） （同方法计算，约相当于人日用量的 15 倍） ；注射用头孢他啶组 1.8g/（kg -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 d） ，按 3：1 复合制剂中，临床提供 人日用量为 2.4g/d，按 60kg/人计，其 头孢他啶约应为 0.03g/kg，约相当于人 日用量的 60 倍；他唑巴坦钠组 0.6g/（kg d） ，按 3：1 配比，临床提 供人日用量为 2.4g/d，按 60kg/人计， 其他唑巴坦钠约应为 0.01g/kg，约相当 于人日用量的 60 倍；对照组给予等 体积的氯化钠注射液（海南东联长富有 限公司生产，批号：1011051） 。 1.2.2 给药方法给药途径：腹腔 注射（ip） ；给药体积：各组给药体积 固定为 1mL/100g 体重；给药周期： 每日给药一次，给药时间均在上午 8-10 时，连续给药 6 周。 1.2.3 方法及观察指标各组动物在 实验室观察 1 周后按上述方法给药，试 验期间注意观察各组动物的临床表现， 包括行为活动、口、鼻腔分泌物、尿、 粪便性状、饲料消耗情况、毛发光泽情 况等，每周称体重一次，并根据体重变 化调整给药剂量。连续 ip 给药 6 周，停 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 药次日，眼眶静脉丛取血检测血液学 （包括红细胞、血红蛋白、白细胞总数 及分类、血小板、出凝血时间等） 、血 液生化学（包括丙氨酸氨基转换酶、碱 性磷酸酶、尿素氮、肌酐、总蛋白、总 胆红素、白蛋白、血糖等） ，每组活杀 12 只动物并取高剂量和对照组的心、肝、 脾、肺、肾、脑垂体、脑、肾上腺、胸 腺、甲状腺、睾丸、前列腺、子宫、卵 巢、胃、十二指肠、胰腺、膀胱、回肠、 结肠等组织器官进行病理组织学检查， 同时计出各组鼠心、肝、脾、肺、肾、 脑、胸腺、甲状腺、睾丸（或子宫） 、 前列腺、肾上腺等的脏器系数，留存 8 只动物继续观察 2 周后处死进行与上述 相同项目的检查。 1.3 统计学方 法所有数据用 SPSS15.0 统计软件包分 析，计量资料用均数标准差（s）表 示，配对资料比较采用 t 检验，检验水 准 =0.05。 2 结果 2.1 一般症状在给药期间，注射 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）各组大 鼠活动情况正常，外表体征及粪便情况、 摄食量与单组分组和对照组比较无明显 变化，体重增长亦未见明显差异。 2.2 血液学指标给药 6 周后，注 射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）与单 组分组、对照组的红细胞总数、血红蛋 白变化值、白细胞总数及分类、血小板 总数、出凝血时间等各项血液学指标均 未见明显差异。 2.3 血液生化指标给药 6 周后注 射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）的血 液生化学指标与单组分组、对照组比较 无明显差异。 2.5 恢复期观察停药 2 周，各组 大鼠的一般症状如摄食、体重增长、毛 发、行为活动未见明显异常，2 周后注 射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）各给 药组的血液学指标与对照组比较亦无明 显差异，脏器系数和病理检查也未见异 常改变。 3 讨论 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 本研究按照化学药物长期毒性试 验技术指导原则的要求对注射用头孢他 啶/他唑巴坦钠（3：1）进行了毒性评价； 长期毒性试验结果显示，注射用头孢他 啶/他唑巴坦钠（3：1）各剂量组大鼠在 给药期间均未见明显异常的表现；一般 症状，摄食量和体重增长与单组分组及 对照组相比，差异无统计学意义；给药 6 周后，大鼠血液学、血液生化学检查 的各项指标、脏器系数与单组分组和对 照组相比，差异无统计学意义；病理组 织学检查亦未见药物引起的异常变化； 停药 2 周后，复合制剂组的各项指标与 单组分组和对照组比较，差异无统计学 意义；主要脏器未见明显病理改变，提 示该受试药无明显停药后的迟缓性毒性。 结果显示，大鼠腹腔注射连续给 予注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1） 6 周无毒反应剂量为 2.4g/（kg d） ， 相当于临床人日用量的 60 倍，注射用 头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）与头孢他 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 啶（为临床人日用量的 60 倍）和他唑 巴坦钠（为临床人日用量的 60 倍）比 较，复合制剂未见增加单组分的长期毒 性，说明注射用头孢他啶/他唑巴坦钠 （3：1）长期