呼吸道感染初始经验治疗的思考与策略

呼吸道感染初始经验治疗的思考与策略 2006 年 9 月 22 日至 26 日,中华医学会第七次全国呼吸病学术会议在山东济南召开,来自全国 1600 多名呼吸科专家参加了此次会议。会议 期间专家们就当前国内呼吸界的热点问题进行了深入探讨。 拜耳医药保健公司在会议期间举办了题为“中国呼吸道感染初始经验治疗的思考与策略”的学术研讨会,解放军总医院呼吸科刘又宁教授 担任会议主席,北京协和医院王辉教授和中国医科大学呼吸疾病研究所的康健教授,分别就中国呼吸道感染微生物学研究的最新数据和特点以及 呼吸道感染初始经验治疗的思考与策略等进行了报告(详见第 36、37 版)。 重视中国呼吸道感染病原学和耐药现状 提高初始经验治疗成功率 北京协和医院 王辉 呼吸道感染病原菌的变化,致使既往临床上常规应用的某些抗生素失去了功效,而新型抗生素的出现则为医生们提供了新的治疗策略。下面 以我国社区获得性肺炎(CAP)、早发医院内获得性肺炎(HAP)和厌氧菌的流行病学调查及微生物学研究结果,对我国呼吸道感染的流行病学特点进 行阐述,旨在提高初始治疗的成功率,并为临床医生提供全面可靠的理论基础,揭示耐药产生的内在机制及应对措施。 一、中国 CAP 流行病学调查概况 刘又宁、陈民钧教授等在 2003 年 12 月至 2004 年 11 月在中国 7 个城市、12 个中心作了 CAP 病原体的流行病学调查。结果发现,在中国 CAP 致病原的分布中细菌和非典型病原体均占有较高比例,分别达到 20.65%和 20.98% ,而且混和感染的发生率达 11.48%(图 1),其中肺炎支原体 是最常见的病原体(20.66%),其次为肺炎链球菌(10.33%)和流感嗜血杆菌(9.18%),然后是肺炎克雷伯菌、肺炎衣原体、嗜肺军团菌(图 2)。这一 结果提示,在我国非典型致病菌的发生比例较高,其中未能找到病原体的比例为 46.89%,与国外研究结果相似。 何礼贤教授等于 2003 年 10 月至 2005 年 3 月在中国 22 个城市、33 家医院进行的为期 2 年的 CAP 病原体流行病学调查结果显示,CAP 的主 要致病菌包括肺炎支原体、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌(图 3)。该结果与刘又宁教授的流调结果基本一致。 在该流调研究中亦对临床常用药物的敏感性进行了研究。结果表明,对青霉素的不敏感率达 20.3%,头孢克洛的不敏感率则达到了 27.5%。 该研究还发现,对青霉素耐药的菌株,对头孢克洛同样不敏感。由于大环内酯类抗生素在我国表现以 erm 基因介导的高耐药为主,因此导致阿奇霉 素的耐药率更高达 75.4%。相反,新喹诺酮类药物对肺炎链球菌表现出稳定的高活性,尤其以莫西沙星敏感率最高(表 1)。 通过以上大量流行病学调查结果可得出以下结论: 1、 CAP 感染病原体多以肺炎支原体、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主,非典型致病菌的发病率呈明显上升的趋势,而混合感染也占有相当 大的比例。 2、 肺炎链球菌对青霉素的耐药率上升,对大环内酯类则普遍耐药,而且多属于高度耐药;头孢菌素类与青霉素有一定的交叉耐药性。肺炎 链球菌在呼吸道耐药菌株中居第一位,是目前抗菌治疗失败的主要原因。 3、 新一代喹诺酮类药物莫西沙星对肺炎链球菌耐药率低且稳定,同时对非典型病原体感染、混合性感染及厌氧菌感染均有较好的疗效。 二、早发 HAP 流行病学调查概况 2004 年至 2005 年,由北京协和医院牵头的全国 14 家医院对早发 HAP 进行了流行病学调查,共涉及到 304 例患者(311 个株菌)。在流调中病 原菌的敏感性监测结果显示,肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌是早发 HAP 的主要致病菌。HAP 的致病菌与发病时间及病 情轻重度有明确的相关性,对于早发(5 天之内)、轻中度 HAP 的病原菌分布与 CAP 相似。从国内的研究和国际研究中均发现,HAP 的致病菌以肺炎 链球菌和流感嗜血杆菌及肺炎克雷伯菌为主(图 4)。 三、厌氧菌感染研究现状 吸入性肺炎和肺脓肿的病原菌主要是较易产生耐药性的厌氧菌(60%80%):消化链球菌、核形梭菌、产黑色素普雷沃菌。此外微需氧的阳性 球菌:米勒链球菌(Streptococcus milleri)和肺炎克雷伯菌也较常见 ,临床治疗比较困难。喹诺酮类抗菌药对厌氧菌的抗菌活性研究结果显示, 莫西沙星对几乎所有的厌氧菌的抗菌活性均较其他喹诺酮类药物高(表 2)。我国的研究显示,厌氧菌对克林霉素、甲哨唑的耐药状况日益严重。 一项腹腔感染菌中期调研结果显示,甲硝唑和头孢类对厌氧菌的耐药率都达到 30%以上(14/40),但莫西沙星只有 7%(3/40), 而且包括草绿色链球 菌在内的革兰阳性球菌对莫西沙星也很少耐药(表 3)。 四、抗生素与产生耐药的关系 临床医生的用药习惯不仅决定了抗菌治疗的成功率,而且对抗生素耐药性的产生也有重大影响。因此医生不仅要了解临床微生物学的流行 病学特征,还要对产生抗生素耐药的内在机制有深刻的理解,这对医生合理使用抗生素、提高临床治疗成功率、有效预防和减少耐药的产生非常 重要。DMID 研究结果(2005,51:31-37)显示,左氧氟沙星的长期使用与肺炎链球菌耐药性的产生密切相关,而其他喹诺酮类药物与耐药性的产生 关系不大(图 5),其内在机制可参见表 4。表 4 显示,左氧氟沙星对 GyrA 或 ParC 发生单一变异菌株的抗菌活性已明显降低,而莫西沙星的抗菌活 性则几乎没有发生变化。另一项研究亦表明,对左氧氟沙星仍表现为中度敏感的菌株多数已发生一步(63%)或两步变异(38%)。 莫西沙星是新一代呼吸喹诺酮类药物,可以抑制两种拓补异构酶(和),因此其耐药发展缓慢。对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、 大环内酯类和四环素类的耐药机制不会影响莫西沙星的疗效。活性低的喹诺酮类药物在细菌发生单次突变后即可出现耐药,而莫西沙星活性高, 可同时杀死亲体及单一突变子,在细菌发生单次突变时仍可保持较高的活性,故可有效预防和防止耐药产生。在目前肺炎链球菌耐药日益严重、 非典型病原菌和混和感染日益普遍的状况下,新一代喹诺酮类药物莫西沙星,为临床医师提供了更加合理、有效的抗菌新选择。 重视呼吸道抗感染初始经验治疗策略 中国医科大学呼吸疾病研究所 康健 临床上所谓的“肺炎”并不仅仅可由感染引起,因此肺炎始终面临着诊断与治疗两方面的问题。正确的诊断对确定治疗策略至关重要。反过 来,正确的初始经验性抗感染治疗亦有助于明确感染的诊断,并与其他疾病相鉴别。到位的治疗方案可以缩短疗程,提高治疗成功率,减少经验性 治疗时间,并可有效预防细菌耐药的产生;而不到位的治疗方案不但会对治疗和诊断造成困难,还会因抗生素的不合理应用而导致细菌耐药的产生, 从而给治疗带来更多困难。因此,重视初始经验治疗的决策是解决以上问题的关键。 一、CAP、卫生保健服务相关肺炎(HCAP)或早发 HAP 当医生面对病原菌不明的肺部感染患者时,需要从以下几个方面进行思考。 1、病原学分布选择可充分覆盖病原体的抗生素 新一代喹诺酮类药物(莫西沙星)抗菌谱更广、抗菌活性更强,可有效预防耐药的产生,可作为呼吸道感染初始经验治疗的一线用药。 2、改善临床症状的速度尽快确定诊断与治疗方向 呼吸和感染科医生对于临床症状的重视程度并不亚于细菌学检测。由于目前细菌学检测的阳性率不高,需要一定的时间才能得到检测结果, 因此使临床诊断更加占据了不可替代的地位。患者临床症状(如发热、咳嗽、咳痰等)的迅速改善对判断感染性疾病临床诊断的正确性及抗感染 治疗的方向非常重要。莫西沙星可迅速杀灭细菌、控制临床症状的特性,对及时正确诊断和成功有效治疗呼吸道感染疾病具有不可忽视的价值。 一项在德国、法国等 54 个中心进行的前瞻性、随机、对照研究,对莫西沙星静脉或口服与头孢曲松静脉或头孢呋辛口服治疗 CAP 的疗效进行比 较(MOXIRAPID 研究)。结果显示,莫西沙星组较对照组退热更迅速(3.8 对比 4.8 天);住院天数也更短(9.8 天对比 11.1 天)。治疗后 710 天的 临床缓解情况显示,无论在意向治疗(ITT)人群还是符合治疗方案(PP)人群中,莫西沙星的有效率均高于对照组(图 6)。 3、遵循指南要求 所有的临床治疗指南都是在大规模循证医学证据的指导下制定的,对于临床经验性抗菌治疗药物的选择具有重要的指导意义。在 2005 年美 国胸科学会(ATS)指南中,分别对 CAP、早发 HAP 的抗菌治疗用药进行了推荐,新型喹诺酮类药物(如莫西沙星)被推荐作为社区呼吸道感染初始经 验治疗的一线用药。 二、各指南就新喹诺酮类药物治疗 CAP 患者的建议 CAP 患者无论近期是否应用过抗生素,是否患有心、肺等基础疾病,各指南都推荐将莫西沙星用作一线抗菌药物(表 5)。 HAP 的病原菌是随着住院时间的延长而发生变化的。在入院初期 13 天内以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主,入院 5 天时以甲氧西林敏感 金黄色葡萄球菌(MSSA)为主要致病菌,入院 710 天后逐渐过渡到以肠杆菌属、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、不动杆菌属为主。早期 HAP 的可能致 病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MSSA 等。呼吸喹诺酮类药物(如莫西沙星)对上述致病菌的抗菌活性强、起效快、疗程短,并且该类药物的 抗菌谱可广泛覆盖上述病原菌。在住院早期就选择呼吸喹诺酮类药物(如莫西沙星)可迅速控制患者症状,切断患者发生进一步继发感染的途径, 减少耐药产生,因此也被 2005 年 ATS 指南推荐为 HAP 的一线初始经验性治疗药物(图 7)。 三、急性加重期慢性阻塞性肺疾病 急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)作为一种临床常见的呼吸道疾病,感染性因素在其中起重要作用。AECOPD 频繁发作不但损伤患者的 肺功能,而且还可造成治疗失败率增加。AECOPD 次数越多,患者的肺功能损伤越大。2004 年 3 月在 CHEST 上发表的 MOSAIC 研究,是一项多国、多 中心、前瞻性、随机、双盲对照研究,比较了莫西沙星与多种国际常规抗菌治疗方案的短期疗效及长期预后,是迄今为止治疗 AECOPD 最有影响力 的一项试验。MOSAIC 研究结果显示,莫西沙星 5 天临床治愈率显著优于 7 天常规治疗方案,提高了初始治疗的成功率,显著延长了 AECOPD 患者的 发作间期,从而有效减少复发(图 8)。 决定 AECOPD 发作频率的主要因素可用细菌负荷的“阈值理论”解释:COPD 患者下呼吸道存在细菌负荷,当细菌负荷达到临床阈值时即出现 COPD 急性发作;在抗生素作用下,细菌负荷(数量)可降到临床阈值以下,临床症状消失,但是细菌并没有被“根除”,停药后的一段时间细菌负荷 (数量)又会上升,再次出现 AECOPD,致使 COPD 呈波浪式发展,肺功能因此逐渐下降。AECOPD 复发的时间取决于前一次抗菌治疗的强度与速度(图 9):使用杀菌强度越强、起效越快的药物,下呼吸道中的细菌负荷就会越少,复发的速度就会越慢,缓解期就会越长。 莫西沙星针对目前 AECOPD 最常见致病菌,如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌,均具有优秀的药代动力学/药效学(PK/PD)特性,不仅 具有较低的最小抑菌浓度(MIC),而且曲线下面积(AUC)/MIC 的比值(AUIC)较高(148240),提示莫西沙星不仅抗菌活性强,而且不易产生耐药。 防突变浓度(MPC)是近期国际上对“浓度依赖性药物有效防止细菌耐药”的研究方向。MPC 是指抑制细菌突变所需的最低抗菌药物浓度。 MPC 可用于评价抗菌药物的抗菌活性、反映药物抑制耐药突变菌株的选择能力。TMPC 是反映药物抑制耐药的重要指标,TMPC 越长,预防耐药越 有效,而且不同于左氧氟沙星,莫西沙星血清浓度高于 MPC90 的持续时间(T MPC90)可长达 18 小时。因此,莫西沙星可有效避免临床上耐药的产 生,为长期有效的治疗带来更大价值。 四、吸入性肺炎 吸入性肺炎在 CAP 中占 15%23%,多发于老年及合并有神经系统疾病后遗症的患者,多为混合性感染(G+球菌、G-杆菌和厌氧菌等)。临床治 疗吸入性肺炎的药物需要有效覆盖上述致病菌,特别是对于伴吞咽困难和有吸入因素的患者,起始经验抗菌治疗尤其应覆盖厌氧菌。莫西沙星抗 菌谱广,可全面覆盖 G+菌及非典型病原体,抗菌活性强,尤其对厌氧菌有良好的抗菌活性,是目前唯一可单药治疗合并厌氧菌感染的吸入性肺炎的 喹诺酮类药物。MAP 研究对莫西沙星与氨苄西林/舒巴坦治疗吸入性肺炎和(或)肺脓肿的疗效及安全性进行了比较。结果显示,莫西沙星治疗合 并厌氧菌感染的吸入性肺炎和肺脓肿疗效更佳(图 10)。 根据上述呼吸道致病微生物学研究结果、耐药发生机制以及现有抗生素的药理学特点,莫西沙星可作为社区获得性下呼吸道感染的首选药 物,并且该药对早期 HAP 有良好疗效,可一线治疗 AECOPD第一秒用力肺活量(FEV1)35%、不需机械通气,单药使用亦对吸入性肺炎有良好疗效。 小 结 刘又宁教授对此次会议作了总结,他指出,使用廉价、低效的抗菌药物并不一定具有良好的药物经济学特性,可能会导致复诊次数增加,并增 加诊疗费用,而成功选择合适的初始治疗抗生素可减少上