i-125治疗脑肿瘤国外现状概览

125I 粒子 70 年代进入临床。80 年代以来， 125I 粒子在神经外科的应用报道不断增多。美国， 德国，加拿大，巴西，芬兰和日本等国均有报道。治疗的靶肿瘤主要是颅内恶性肿瘤，但 也有良性肿瘤的治疗报告。所治疗的恶性肿瘤主要包括低级别胶质瘤，胶质母细胞瘤，非 胶质母细胞瘤的恶性胶质瘤（主要指间变性胶质瘤）和脑转移瘤。良性肿瘤包括颅咽管瘤 和脑膜瘤。 治疗效果：肯定的多，否定的少。但严格随即化对照研究报告甚少。因此，群览文献，分 清哪些文献的结论是可信的，哪些文献是尝试报告，甚为重要。国内开展此工作的医院不 少，所做工作也有报告，未见规范性研究，切忌 125I 粒子在神经外科乱用滥用。 在此，复习国外 1990 年以来的若干文献，重点介绍几篇重要文献，以供国内神经外科同 行参考。 125I 粒子暂时植入： 1.综合报告：回顾性研究 2003 年，巴西圣保罗大学医学院的 Teixeira 等报告 138 例颅内肿瘤接受 125I 粒子间质内 放疗的经验。 91 年至 98 年，采用立体定向 125I 粒子植入治疗 50 例胶母，45 例低级别胶质瘤，19 例 间变性星形细胞瘤，23 例转移瘤，1 例脑膜瘤。 局麻下手术，先行立体定向活检。接着植入含 125I 粒子的 1.6mm 直径的尼龙管并固定于 骨孔处。术后 1224 小时病人出院。周缘剂量达到 60Gy 时拔除插管。放疗时间 212 周。 有 4 例病人永久植入。 胶母，间变性胶质瘤和转移瘤病人还接受了分次外放疗（54Gy）。有些病人接受了化疗 （卡氮介 220mg/m2 6 周）。 实施 125I 粒子（1020mCi ）植入，良性肿瘤 CT 所示肿瘤周缘最低剂量 60Gy；恶性肿瘤 周缘外 1cm 的最低剂量为 60Gy。 病人随访 178（平均 21.2）个月。 KPS 评分平均 76 分。52%的病人定向取得病理诊断； 余者开颅取得病理诊断。病变体积 22110(38.8)cm3。63的病变位于脑叶；21.8%位于 脑深部，13.8%位于脑干。 以生存率评价治疗效果。低级别胶质瘤平均生存时间 42 个月，5 年生存率大于 50%；胶 母平均生存时间 15 个月，2 年生存率 40%。转移瘤平均生存时间 10 个月，1 年生存率超 过。肿瘤的体积和部位与生存时间无明显相关性。年龄小于 40 岁，KPS 评分高于 70 分效 果较好。 5 例病人发生感染（3 例头皮感染，2 例骨髓炎），2 例病人切口脑脊液漏。 即使有神经病学并发症也不超过 36 小时。 结论：间质内放疗是安全有效的脑肿瘤治疗方法。 Teixerra MJ et al：Interstitial irradiation for CNS lesions. Stereotact Funct Neurosurg 81:24-29, 2003 2.低级别胶质瘤：回顾性研究 1995 年，德国 Kreth 等报告低级别胶质瘤 125I 粒子间质内放疗经验。该文回顾性分析了 1979 年至 1991 年 455 例低级别胶质瘤（WHO1 级和 WHO2 级） 125I 粒子间质内放疗病 人的存活时间，生活质量和恶变风险。作者采用永久性植入（1979-1985）和暂时性植入 （1985 以后）两种方法，均采用低剂量率（小于等于 10cGy/h），肿瘤边缘的参考剂量 为 60-100Gy。通过 CT 增强扫描和序列活检来确定肿瘤边界。通过立体定向的方法植入 125I 粒子。暂时法粒子植入时间是 20-30 天。 例数 5 年生存率（） 10 年生存率（） 毛细胞型星形细胞瘤 97 84.9 83 WHO2 级星形细胞瘤 250 61 51 少突星形细胞瘤 60 49 少突神经胶质瘤 27 50 肥胖细胞型星形细胞瘤 21 32 WHO2 级胶质瘤，年轻和行为状态好的病人预后好。 不利的预后因素包括：中线移位，CT 扫描显示增强影，放疗或手术后肿瘤复发。肿瘤的位 置并不影响预后，本组 27 例为深部肿瘤。 肿瘤恶变是死亡的主要原因。恶性变的重要风险因素是病人的年龄，CT 扫描肿瘤增强，手 术或放疗后肿瘤复发。围手术期死亡率 0.9%，围手术期致残率 1.7%。放疗引起的并发症 为 2.7%，经常发生在大体积肿瘤以及永久植入之后。 作者认为，对发生于脑内任何部位的单发的边界清楚的直径小于 4cm 的低级别胶质瘤， 125I 粒子间质内放疗是一特别有效的治疗方法。对手术和放疗后的病人同样有效。 Kreth FW et al：Interstitial radiosurgery of low-grade gliomas. J Neurosurg 82:418-429, 1995 3.新近诊断的恶性胶质瘤：无效，结论可靠（多中心前瞻性随机化研究） 2002 年，美国 NIH 脑肿瘤合作研究组 87-01 临床试验报告，手术外放疗卡氮介化疗 与手术 125I 粒子补充间质内放疗外放疗卡氮介化疗两种治疗策略的效果的随机化比 较结果。 作者强调指出该试验的目的是研究新近诊断的经病理学证实恶性胶质瘤外加粒子植入放射 治疗的效果。 87 年 12 月至 94 年 4 月，299 例符合筛选条件的病人被随机地分配到两大研究组中。29 例病人违背试验草案被剔除，所以最后有效研究病例是 270 例。137 例接受外放疗卡氮 介化疗，133 例接受 125I 粒子植入治疗外放疗卡氮介化疗。 方法： 间质内放疗治疗：植入规划设计时，使增强的肿瘤周边（最远不超过肿瘤边缘 1cm）剂量 率达到 40cGy/h。该轮廓线总剂量达到 60Gy。 用立体定向的方法植入带 125I 粒子的导管。植入后 48 小时内行增强 CT 扫描进行术后质量 认证。一般术后 5-7 天拔除植入导管。确认 40cGy/h 轮廓线达到 60Gy10%。一般肿瘤 边缘外 2cm 左右的地方接受的放射剂量是 15Gy。 病人植入含 125I 粒子导管后至拔除导管前要戴铅帽，并进行放射剂量监测。 外放射治疗：起初，全脑照射（43Gy/25 次）肿瘤体积补充照射（17.2Gy/10 次）。 64 例病人后，采用瘤周 3cm 边缘范围内 60.2Gy/35 次放疗。 化疗：采用卡氮介（BCNU）化疗。静脉用药，200mg/m 2，30-60 分钟输完，每 8 周 1 次。在首次外放疗前 16-48 小时开始，累计总剂量达到 1500mg/m2。每次用药前监测血 像，肝肾肺功能。肺功能低于基础值 15%，停止化疗。 结果： 持续随访 3 年。平均随访 83.4 周。6 例病人活过 6 年，最长者活过 450 周。 总的中位生存期是 64.3 周。外加碘放疗的病人中位生存期是 68.1 周。只接受外放疗和卡 氮介化疗的病人的中位生存期是 58.8 周。但统计学分析两组生存期无显著差异 （P=0.101）。 病理学：p0.05 例数 1, 3, 5， 10 年生存率（） 小于 12cm3 34 83.3 63.3 56.8 42.4 小于 12cm3 26 77.3 36.4 31.8 26.3 术前 KPS 评分：P=0.03 例数 1, 3, 5， 10 年生存率（） 大于 70 48 88.9 60 57.1 42.9 小于等于 70 12 45.5 18.2 9 9 中位生存时间为 57 个月。19 例在植入后接受再手术。11 例为肿瘤复发，7 例放射坏死， 1 例脑脓肿。 年龄小于 40 岁，浅表肿瘤，KPS 大于 70，是有利的预后因素。 结论：对于非胶母高级别胶质瘤，该治疗延长了生存时间，减少了并发症的发生率，提高 了生活质量。为进一步肯定这一结果，需要多中心随机化前瞻性研究。 Zamorano L et al：Permanent iodine-125 inerstitial radiation therapy in the treatment of non-glioblastoma multiforme high-grade glioma. Stereotact Funct Neurosurg 81:10-17, 2003 2. 原发胶质母细胞瘤：回顾性研究 2000 年，荷兰阿母斯特丹 Koot 和德国科隆 ddd 报告 84 例原发胶质母细胞瘤间质内放疗。 永久 125I 粒子植入，2.52.9cGy/h，5060Gy ；暂时 125I 粒子植入， 4.6cGy/h，6080Gy；后外放疗 1030Gy，肿瘤体积 23cm3。 暂时 192Ir 植入， 61cGy/h，40Gy，植入前外放疗 60Gy，肿瘤体积 48cm3。 结果： 125I 组和 192Ir 组中位生存期大约都是 16 个月，比对照组（减体积手术后外放疗） 长 6 个月。 结论：原发胶母，内照射治疗，剂量率不起主要作用。 （分析：两个单位，外放疗的剂量及顺序，内照射剂量。） Koot RW et al：Brachytherpy: results of two different therapy strategies for patients with primary glioblastoma multiforme. Cancer 88:2796-802, 2000 3.脑膜瘤：无对照 1996 年，芬兰的 Vuorinen 等报告采用立体定向 125I 粒子永久植入技术治疗 25 例鞍旁斜 坡脑膜瘤 19 例老年球形脑膜瘤。瘤周总剂量由 100Gy 渐增至 150Gy。操作无死亡，亦无 严重出血。但 25 鞍旁斜坡脑膜瘤中有 1 例发生穿刺引起的动眼神经损伤。44 例中有 2 例术后 CT 扫描发现粒子移位到肿瘤表面。粒子周围发现不增强的低密度环，12 个月时中 位直径是 10.5mm，初始活度是 8.7mCi。总体上说，脑膜瘤体积逐渐减少。 鞍旁脑膜瘤中位随访期为 19(6-32)个月，4 例肿瘤中度缩小，13 例轻度缩小，5 例无变化。 术前动眼、滑车、外展神经症状在 17 例中继续存在，8 例消失。但 25 例中有 9 例出现面 部麻木或面麻症状加重，表明三叉神经可能对此种放疗更敏感。 19 例老年球形脑膜瘤病人，中位随访期 14(5-26)个月。12 个月时，残留肿瘤体积的百分 比中位数是 46%，真实生存率是 78%；24 个月时真实生存率是 62%。虽然肿瘤体积缩小， 脑水肿会持续存在。 结论：立体定向 125I 粒子植入治疗颅内脑膜瘤较安全。间质内放疗对控制颅内中等大小的 脑膜瘤可能是可考虑的方法，引起的脑水肿较轻微。但其长期效果和副作用有待于进一步 随访。 Vuorinen V et al：Interstitial radiotherapy of 25 parasellar/clival meningiomas and 19 meningiomas in the elderly. Acta Neurochirurgica (Wien) 138:495-508, 1996 开颅术中植入： 1.复发的胶质母细胞瘤：回顾性研究 2000 年， Ohio 的 Patel 等报告 40 例复发的胶质母细胞瘤，在手术大部切除后行低剂量 率 125I 粒子瘤床植入。 0.5750.855（0.725 ）mCi；肿瘤大小 7.591.1（47.3）cm 3；KPS 评分 40-100（70）； 植入粒子数 23155（75）枚；总剂量 120160Gy。 直视下植入，用止血纱布和氰基丙烯酸黏合剂或纤维胶固定，前提是术腔与脑室不临近。 粒子间距 710mm（1mCi 的粒子，5mm 处为 104Gy，10mm 处为 26Gy）。早期 33 例处方剂量为 120Gy，后来看到毒性很小，升高到 160Gy。 放射防护检测表明，病人头外辐射在安全范围。 手术基本全切 22 例，次全切除 18 例。 结果：植入后生存 47 周；7 例仍存活，平均生存 59 周。年龄小于 60 岁的，近全切除的 效果较好；无 1 例患者因放射性坏死或损伤而出现症状。 结论：对小于 60 岁，手术近全切除加术中 125I 粒子植入的患者效果好。治疗后死亡病人 大多数还是因为局部复发。 Patel S et al：Permanent iodine-125 interstitial implants for the treatment of recurrent glioblastoma multiforme. Neurosurgery 46:1123-1130, 2000 2.复发的恶性胶质瘤：回顾性研究 1996 年， Seattle 的 Halligan 等报告 22 例手术并低活度 125I 粒子间质内永久植入治疗复 发的高级别星形细胞瘤，胶质母细胞瘤 18 例，间变性星形细胞瘤 4 例。 所有病人手术后均接受分次外放疗，5464.8Gy。16 例还做了化疗，12 例在间质内放疗 后做了化疗。 入围条件：单发、没有软脑膜转移，没有脑室受侵，KPS 大于 50，切除后残留小于 5cm。粒子间距 1cm，深 5mm。最终剂量，早期规定为 150200Gy，现为 230Gy。初 始剂量率大约 11cGy/h。粒子活度 0.600.85(0.725)mCi。粒子数 2789（54）枚。 0.5cm 深处剂量为 210（150300 ）Gy 。 最大程度切除肿瘤，18 例近全切除，4 例次全切除（术后 48 小时内复查增强头 CT）。 全组中位生存期 65