中医课件中药制剂质量标准的制定

中药制剂质量中药制剂质量 标准的制定标准的制定 第九章 1 一、质量标准的目的、意义和原则 1、药品质量标准： 药品质量标准是国家为保证药 品质量， 对药品质量及检验方法 所制 订的具有法律约束力的技术法规，是 药品生产、供应、使用、检验和药政 管理部门共同遵循的法定依据。 第一节第一节 概述概述 2 2、中药制剂的质量标准： 根据药品质量标准的要求所制 定的、符合中药特点的、控制中药制 剂质量的技术规范。 3、目的和意义： 保障用药的安全有效。 3 4、制定标准的原则： 坚持 “质量第一 ”，充分体现 “安 全有效、技术先进、经济合理 ”的原 则。 1）安全有效 毒副作用小，疗效肯定 2）先进性 同一药品不同标准，取高标准 4 （一）国家药品标准（法定） 1、中华人民共和国药典 ChP 由卫生部药典委员会编撰，经国 务院同意由卫生部颁布执行。 国标 2、中华人民共和国卫生部药品标准 由卫生部药典委员会编撰以及颁 布执行。 部标 中药材习用品可设地标 二、质量标准的分类 5 新药开发 根据新药研究的不同阶段制订相应 的新药质量标准。 6 A.临床研究用药品质量标准 （非法定性） B.生产用药品质量标准 （非法定性） 新注册办法中只有药品标准一种。 C.局标（试行）（法定性） D.局标（正式）（法定性） 7 （ 研究阶段） 临床研究用质量标准 （ 试生产） （ 正式生产） 暂行药品标准 试行药品标准 部颁标准 两年 两年 8 （二）企业内部标准（内控标准） 由药品生产企业自己制订，仅在本 厂或本系统的管理上有约束力，属非 法定标准。 为了保障产品质量，企业内部制定 的质量标准一般高于法定标准。 非法定性的临床和生产标准是形成 法定标准的前体，经省所复核，国家 局批准，发布施行成为国家法定标准 。 9 三、质量标准的特性 首先质量标准应保证药品具安全性 、有效性、稳定性及可控性。 质量标准本身特性：权威性、科学 性、进展性 10 四、质量标准制定前提 三个前提 1.处方组成固定（药味与药量） 2.原料稳定 3.制备工艺稳定（中试以上） 11 （一）处方组成固定 : 1、处方药味固定，多来源的药物 应表明使用那个品种或全部。 2、药量固定。 12 表 1 银翘解毒制剂处方比较表 处 方 药 典 (8595) 北京 /内蒙方 云 南 方 药 典（ 77） 广西 /广 东 方 上海方 （片） 湖北方 （散） 贵 州方 处 方 量 比例 处 方 量 比例 处 方量 比例 处 方量 比例 处 方量 金 银 花 200 10 同 左 、 但 牛 蒡 生 用 160 10 10000 10 150 10 1360 牛蒡子 120炒 6 96生 6 150生 10 810炒 连翘 200 10 110 10 10000 10 150 10 1360 桔梗 120 6 96 6 5000 5 150 10 810 薄荷 120 6 96 6 150 10 810 淡竹叶 80 4 64 4 4000 4 150 3.3 545 荆 芥 稳 80 4 64 4 4000 4 150 10 545 淡豆豉 100 5 80 5 5000 5 150 10 681 苷草 100 5 80 5 5000 5 150 10 681 芦根 96 6 板 蓝 根 6000 6 薄荷 脑 100 0.1 13 （二）原料稳定 药材：产地、药用部位、采收与加 工、饮片炮制、提取物、有效部位、 有效成分 辅料，基质 14 药材 1.真伪鉴别：西洋参（人参），西 红花（人工制成品），熊胆（猪胆、 羊胆），大黄（土大黄）。 2.地方习用药材：北豆根（山豆根 ），五加皮（香加皮），牛膝（川牛 膝），紫花地丁（其他地丁类）。 15 3.多来源药材：金银花（忍冬、红腺 忍冬、山银花、毛花柱忍冬），淫羊藿 （淫羊藿、箭叶 、柔毛 、巫山 、 朝鲜 ），党参（党参、素花党参、川 党参），钩藤（钩藤、大叶 、毛 、 华 、无柄果 ) 4.加工炮制方法固定：甘草（蜜炙） 白术（炒）、当归（酒）、香附（醋） 、地榆（炭） 16 （三）工艺稳定 中试工艺： 1、投料量大于处方量的 10倍以上。 2、设备与大生产基本相同，但生产 能力小。 17 3、工艺条件控制与大生产相同。 （提取时间、温度、次数、加水量、 加醇量、蒸发、浓缩、成型） 总之，中试仅为大生产规模的缩小 。 4、至少中试生产三批样品才能制定 质量标准。 18 举例：柴胡注射液两种工艺： A.蒸馏工艺 B.蒸馏 +水提取工艺 工艺不同使所含成分及其含量不同， 质量标准也不同 19 例：提取工艺比较 表 1 不同提取工艺中穿心莲总内酯的含量比较 提取工 艺 总 内 酯 的含量（ mg/g） 乙醇提取 31.3 乙醇 热 提取，再水煎提 23.1 水煎后、乙醇 热 提 24.6 水煎 8.6 20 例：去杂质工艺比较 表 2 不同去杂质工艺中桂皮酸含量比较 工 艺 桂皮酸含量（ %） 75%乙醇沉淀法 0.285 高速离心法（ 4000转 /min) 0.408 超 滤 膜（ 2万分子量）超 滤 法 0.473 21 例：干燥工艺对成分的影响 表 3 不同干燥方法对何首乌制剂有效成分的影响 干燥方法 冷 冻 喷雾 减 压 远红 外 常 规 方法 大黄素 X10-6 9.169 9.0871 5.3792 3.8825 1.1163 二苯乙 烯 苷 X10-4 8.784 7.6785 3.5455 1.1721 0.6170 槲皮素 X10-5 6.647 6.3631 5.419 5.5904 0.4712 22 例 三黄泻心汤干浸膏 有效成分与浓缩干燥方法的关系 (%) 常压 减压 逆浸透 成分 浓缩 浓缩 喷雾 大黄酸葡萄糖苷 41.1 51.6 96.8 小檗碱 34.5 37.5 94.5 黄连碱 6.3 12.0 93.7 黄岑苷 77.4 77.6 98.5 23 一、中药制剂质量标准的内容 名称 （包括中文名、汉语拼音） 处方 （处方量应制成 1000制剂单位） 制法 （写出关键工艺条件、技术参数） 性状 （颜色、性状、剂型、气、味） 第二节第二节 中药制剂质量标准中药制剂质量标准 的主要内容及起草说明的主要内容及起草说明 24 鉴别 （显微、理化、光谱、色谱鉴别） 检查 （制剂通则 +其他） 浸出物 （乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿） 指纹图谱 （仅对中药注射剂） 含量测定 （总成分、单一成分） 25 功能与主治 （用中医术语描述） 用法与用量 注意 （包括各种禁忌） 规格 （可以重量计、以装量计、以标示 量计） 贮藏 （注明保存的条件和要求） 有效期 26 中药材的质量标准 : 名称 ； 基源 （科、种、拉丁名、药 用部位，采收加工）； 性状 （形状、质 地、嗅、味）； 鉴别 （传统、显微、理 化、光谱、色谱）； 检查 （杂质、水分 、灰分、酸灰、重金属、砷盐、铜、铅、 镉、汞、农残量、黄曲霉毒素）； 浸出 物 （醇、醚、正丁醇浸出物）； 含量测 定 （各种成分：单体、总成分） 炮制 （ 净药材炮制）； 性味与归经 ； 功能与主 治 ； 用法与用量 ； 注意 ； 贮藏 27 二、中药制剂质量标准起草说明 （一）名称及命名方法（仅对中药制剂） 1. 命名原则 （ 1）简短、明确、不易混淆误解，不夸 大功能。 （ 2）一方一名，同方同名，避免同方异 名，同名异方。 （ 3）中药不设商品名。中药已有万种之 多，再设商品名必乱。 28 2. 命名方法 （ 1）单味制剂： 原料名 +剂型 如穿心莲片、甘草流浸膏、三七片、绞 股蓝皂甙片、银杏内酯片、银杏叶片、羚 羊角胶囊、益母草口服液、板蓝根颗粒、 柴胡口服液。 也有其他命名法，如益心酮片。 29 （ 2）复方制剂： A、 主药味 +剂型：参芪胶囊、参芍片、葛 根芩连胶囊 （ 2味以上）。 B、 主药 +功效 +剂型：木香顺气丸、防风 通圣丸、芎菊上清丸、黄连上清丸。 C、 功效 +剂型 : 利胆排石片、急支糖浆、 消栓通络片、心通口服液、舒胸片、健步 丸。 D、 药味数 +主药（功效） +剂型：六味地 黄丸、十全大补丸、十香返生丸、九味羌 活丸。 30 E、 复方 +主药 +剂型 ：复方甘草合剂、复 方丹参滴丸、复方黄连素片、复方大青叶 合剂。 F、 药物剂量比例（服用剂量） +剂型：六 一散、七厘散、九分散。 G、 形象比喻 +剂型：玉屏风散、泰山磐 石散。 H、 主药 +药引 +剂型：川芎茶调散。 31 3. 不宜采用的命名法 1）复方制剂不以主药 +剂型命名：天麻丸 （实际有十味药）、苏合香丸。 2）不以人名、地名、代号命名：黄氏响 声丸、 654 2注射液。 3）不宜用夸大词语：如 宝、灵 ，天宝宁 （银杏叶片）、通便灵胶囊、青春宝片、 肾宝合剂。 4）不要起深奥、难懂名称：复方玄驹颗 粒、奥斯尔胶囊。 32 4.以有效部位为处方：总皂苷、总内酯、 总黄酮、蒽醌苷、香豆素类等 例：人参茎叶总苷片：人参茎叶总皂苷 绞股蓝皂苷片：绞股蓝皂苷 5.以有效成分为处方： 例：黄杨宁片：环维黄杨星 D 黄连素片：小檗碱 33 （二）处方的书写格式 1.名称：应与国家药品标准收载名称一致 ，不应用习用名。 北沙参 -沙参 、 金银花 -双花 、 川贝母 - 贝母 、 地黄 -生地 、人参 -白参 、制川乌 - 川乌（制）、五味子 -北五味子、制何首 乌 -何首乌（制） 、 红参 -人参、炙甘草 - 甘草（炙）、煅石膏 -石膏（煅）、西洋 参 -花旗参。 地标品种名称与国标同名异源者应改名 。 34 2.处方药味排列顺序： 1） 君、臣、佐、使、辅 料 2） 主药、次主药、辅料 3.炮制品应注明 : 例：白术（炒）、白扁豆（炒），但 制何首乌不应写为 “何首乌（制） ” 某些剧毒药材生用时，冠以 “生 ”字。 35 4.处方计量单位及处方量 单位： g、 ml 处方量以制成 1000个制剂单位计 片 :1000片 胶囊 :1000粒 颗粒剂 :1000g 口服液 :1000ml 酒剂 :1000ml 洗剂： 1000ml 注射剂 :1000ml 栓剂 :1000粒 对于水、蜜丸：没有上述要求 36 5.处方中所有原料、辅料（基质）均应有 标准、用量。 6.单方制剂：只能用国家标准的原料 7.复方制剂：允许有些原料为地方标准。 但应附地方标准复印件。没有地方标准， 应按中药材申报要求，附上相关资料同时 上报，可批为国家标准。 8.起草说明中应列出该药处方来源与方解 。 37 （ 三）制法 1. 写明制备工艺全过程。列出关键技术条件和 要求，对关键半成品应有质控。 2. 特殊的炮制加工可在附注中叙述。 3. 制法中药材粉末的粉碎度用 “粗粉 ”、 “中粉 ” 、 “细粉 ”、 “极细粉 ”等表示，不列筛号。 4. 一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜丸可 并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸。 5. 单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料， 按常规方法制作的，不需经过各种处理的，可 不列制法，如珍珠粉胶囊。 38 6.起草说明： 在此说明制备工艺全过程的每一步骤的意义 ，解释关键工艺的各项技术要求的含义及相关 半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种技 术条件及方法的对比数据，确定最终制备工艺 及技术条件的理由。 39 （四）性状 1.内容：成品的颜色、形态、形状、气、味 、引湿性、沉淀、溶解度等。 2.包衣制剂：观察除去包衣后片心或丸心的 颜色及气味。 3.软、硬胶囊观察内容物的性状。 4.口服液、注射液观察原包装内的颜色。 5.在久存后性状有变化但内在质量不变者可 描述变化前后的性状。 6.外用药及剧毒药不描述味。 40 例 1 分清五淋丸：本品为白色至灰白色光亮的 水丸；味甘、苦。 例 2 生脉饮：本品为黄棕色至淡红棕色的澄清 液体，久置可有微量浑浊。气香，味酸、甜、微 苦。 例 3 利咽解毒颗粒：本品为棕黄色至棕褐色的 颗粒，味甜，微苦或咸苦（无糖型）。 例 4 消银片：本品为糖衣片，除去糖衣后显棕 褐色；味苦。 例 5 地奥心血康胶囊：本品为胶囊剂，内容物 为浅黄色或棕黄色粉末；味微苦。 例 6 注射用双黄连（冻干）：本品为黄棕色无 定形粉末或疏松固体状物，有引湿性；味苦、 涩。 41 （五）鉴别 1.鉴别项目选择 1）单味制剂：没有选择余地。 2）复方制剂：按照君、臣、佐、使依次选择 3）首选君药、贵重药、毒剧药。 4）对每一味均进行研究，选择可供上标准的 尽量多的药味，但最少也要过 1/3药味。 5）有显微鉴别的可同时进行其他鉴别。 6）有原粉入药者，应有显微鉴别。 42 2.鉴别方法 1）显微（有原粉入药的） 2）理化（应用较少） 3）光谱（ UV、 IR、 NMR） 4） 色谱（ HPLC、 GC、 TLC、 PC） 5） 其他（ PAG、 DNA、 X 衍射、 热分析） 43 表 1 中国药典 95、 2000年版收载项目比较表 （中药制剂） 项 目 2000年版 95年版 2000年版增加数 显 微 鉴别 226 215 11 薄 层鉴别 374(584项 ) 267(414项 ) 107(170项 ) 其他 鉴别 209 182 27 含量 测 定 138 52 86 44 1）显微鉴别 A.优点：方便、直观、迅速，设备简单、通 用。 B.原粉入药一般要有显微鉴别。 C.收载情况 ： 2000年版药典一部 中药材 329（ 322 95版） 制剂 226（ 215 95版） 中药材占 59% 、 制剂 28%（ 2000年版） 45 D.收载原则：专属性、特征性、重现性（机 率） 大黄（大簇晶）、人参簇晶（少）、人参（ 树脂道）、甘草（晶鞘纤维）、半夏（草酸钙 针晶束）、厚朴（纤维壁厚、波浪状） E.缺点与不足：结果不易判断，阴性难判、 阳性较易判。 原因：操作程序不规范，有主观性。 F.新药研究资料要求：凡有原粉入药者，应 该上显微鉴别，如不能上，应在起草说明中说 明理由。 46 2）理化鉴别 A.收载原则：灵敏性、专属性、重现性、简便 、快速。 B.收载现状：应用越来越少 中药材： 254- 95版； 2 2000版 原因 :干扰大，结果难判断。 C.巧用理化鉴别 泡沫反应，生物碱沉淀反应，三氯化铁反应 ，蒽醌碱化反应均不采用。 47 3）色谱鉴别（ TLC） 概况： 新药研究、 CP、 BP、 USP、 JP广泛应用。 CP中收载情况： 85版 -70（ 10.6% ） 90版 -161（ 20.5%） 95版 -521（ 66.8%） 2000版 -602（ 81.2%） 48 吸附剂（或载体）： 硅胶 G 硅胶 GF254 硅胶 H 硅胶 HF254 硅胶 G-CMC（ 0.1-0.5%） 硅胶 G-NaAc 硅胶 G-NaOH（ 1%） 厚度（ 0.25-0.5mm） 49 对照品选择： A.化学对照品：芍药苷、人参皂苷 Rg1、 Re1、 Rb1。 B.对照药材：人参、三七、黄连、当归 C.提取物：银杏叶提取物 D.总成分（最好有效成分）：总皂苷、总黄酮 50 应用： 单用 化学对照品或其它 多用 化学对照品 +药材、化学对照品 +提取 物、化学对照品 +总成分 一般都要使用对照品 举例：黄连（小檗碱 +黄连药材） 西洋参（ Rg1、 Re1、 Rb1 +药材） 苦参（苦参碱 +药材） 当归、川芎共存时（当归、川芎） CP2000版收载： 化学对照品 208种，中药材对照品 152种 51 新药报批出现的问题： A.缺少阴性对照 B.阴性对照不规范、阴性对照出现不应有的 斑点 C.多来源药材应比较 TLC图是否一致性：甘 草 (乌拉尔甘草、光果，胀果甘草）、秦艽（四 个来源） D.斑点拖尾，显色不清楚，彩照荧光颜色失 真，特征斑点难以观察（柴胡、党参）。 E.背景太深，影响观察特征斑点。 52 F.显色剂选择不当 应首选专用显 色 剂，如 AICI3， 碘化铋钾，茚 三酮（麻黄碱，氨基酸）； 如不理想再选通用显色剂，如 10%硫酸乙醇 、 5%磷鉬酸乙醇， 1-2%香草醛硫酸。 （荧光显色有价值或碘蒸气 +荧光法） 53 G.提取方法不当 口服液用非极性溶媒（乙醚、氯仿）提取 这种成分不稳定，久置析出，不宜选用。 样品本身为提取物 不必用索氏提取，费工 费时，可直接温浸、超声、热溶解，即可。 颗粒剂中生物碱 直接用碱性氯仿提取，不 如用水提取、碱化、氯仿或乙醚提取。 54 H.彩照不符合要求 Rf值不一致，对照品斑点太大、样品斑点很 小。 颜色不符合要求（黄连素、延胡索乙素斑点 非黄色）。 一张照片仅有一个批号样品（应三个批号） 最好不要用电脑扫描得到的照片，虽然国家 没有明文规定不让用。 55 样品常用纯化方法： 液 -液萃取 （ 1）有机酸（阿魏酸） （ L-L） （ 2） 生物碱（ 延胡索乙素） （ 3）苷类（皂苷） 液 -固萃取 （ 1）中性氧化铝柱（芍药苷、 （ L-S) 乳疾灵、逍遥丸 ） （ 2） 聚酰胺柱（黄酮） （ 3）大孔吸附树脂柱（皂苷） （ 4） 硅烷键合硅胶柱 C8、 C18 （ 氨基酸、苷类 ） 56 4）光谱鉴别法 A.紫外光谱 原理：吸收的叠加。 应用：对于精制中药，有专属性、重现性。 （ CP2000版）复方丹参滴丸 水溶液 283nm 最大吸收 B.红外光谱（指纹图谱） 原理：各化合物化学键能级跃迁的综合结果。 应用：较少、报道较多、建议收载，信息量大 ，对样品要求高。 复方丹参注射液呈现红外光谱稳定性 57 （六）检查 1.制剂通则：中药制剂的剂型很多，每种 制剂都有检查项的要求，应符合有关规定。 描述次序：相对密度、 pH值、乙醇量、总 固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、 重金属、砷盐等 58 举例：颗粒剂 粒度 不得过 8.0% 溶化 性 应符合规定 水分 不得过 5.0% 装量差异 应符合规定 标 示装量 装量差异限度 1.0或 1.0g以上 10% 1.0g以上至 1.5g 8% 1.5g以上至 6g 7% 6g以上 5% 59 2.环境污染引入杂质 重金属、砷盐、铅、汞、镉、铜等。新药研 究必须做重金属、砷盐考察：分别在 10ppm、 2ppm以下。 3.有毒物质的限度检查 如附子（乌头碱）、制川乌、农残量。 4.新药研究的要求 应提供三批以上完整的检查数据。 对于重金属、砷盐必须至少积累 10批次 20个 数据指标，将限度指标列入正文。 新制剂可增加新的检验项目。 60 （七）浸出物、总固体 1.必要性： 能够反应量效关系的重要指标，新药研究 ，国家药典均重视该项目。 2.内容： a、 乙醇浸出物 b、 正丁醇浸出物（了解成分有针对性 ） c、 乙醚浸出物 61 3.设立条件 A.在没有可行的含量测定方法时可暂定浸 出物测定作为质量控制项目 。 B.在含量低于万分之一时，应增加浸出物 测定。 C.在含量偏低时可以增加，建议增加。 国家鼓励含量测定与浸出物项并存。 D.酒剂可制定 总固体 项目。 62 （八）含量测定 1.含量测定项目的选择 （ 1）药味的选择 原则： 首选处方中的主药、贵重药、毒剧药 制定含量测定项目。 首选君药，如君药无合适含量测定方法，可 依次递选臣药或其它药味。 处方中有贵重药（人参、麝香、熊胆），应 找出相应的定量指标。 处方中含有毒剧药（马钱子、生川乌、生草 乌、蟾酥、斑蝥），应设两个含量测定。含量 太低的应规定含量限度范围。 63 （ 2）测定成分的选择 原则： 测定有效成分 测定毒性成分 测定总成分 有效成分不明确的中药制剂： 测定指标性成分；测定浸出物；以某一物理 常数为测定指标 64 测定易损失成分 测定专属性成分：处方中有白芍、赤芍；当 归、川芎；黄连、黄柏；枳实、枳壳。一般不 选择作为含量测定项，但为君药时应选。如果 没有其他可选择也可以选。 测定成分应尽量与中医理论相一致，与药理 作用和主治功能一致 另外：中西药复方制剂应有两个含量测定， 必须建立西药的含量测定项。当复方制剂含量 限度低于万分之一时，应增加浸出物测定或再 增加一个含量项。 65 2.含量测定方法的选择 1）含量测定方法： HPLC； GC； TLCS ； UV（ 比色法）； HPCE； 容量法； N测定法； 原子吸收；其他（ SFE-SFC） 2） 新药研究中应用最多的是 HPLC、 TLCS 、 UV、 GC 3） CP2000版 收载情况 （收载含量测定的制剂 308个） HPLC 105个，占 34% TLCS 56个，占 18.2% UV（ 比色法） 50个，占 16.2% 66 3.含量测定方法学考察 1）提取条件的选择 A.提取方法的选择 （ 1）冷浸法（需时较长） （ 2）热回流（含原粉可用） （ 3）索氏提取（含原粉可用） （ 4）超声波处理（举例：双黄连栓，超声 20分钟。仲景胃灵丸，超声 20分钟。全天麻胶 囊，超声 30分钟。利咽解毒颗粒，超声 20分钟 。乳疾灵颗粒，超声 20分钟。金水宝，超声 20 分钟 。 肿节风，超声 10分钟。） 67 B.根据提取液取舍方法 （ 1）全量法（索氏） （ 2）半量法（超声、冷浸、热回流） C.提取条件的选定 提取方法 、溶剂、时间、温度、 pH， 可 采用正交设计优选，也可与经典法对比。 68 2）分离纯化去杂质 纯化目的 ：去除杂质干扰 A. UV（ 比色法）：样品、对照品吸收曲线 基本一致，最大吸收波长在 2nm以内。 B.TLCS： 背景清晰、斑点分离度合格。 C.HPLC： 保护柱，使分离度 1.5。 有时不一定要纯化，因制剂已经纯化，如心 通口服液；纯化方法可参考鉴别项。 69 3）测定条件的选择 A. UV（ 比色法）： lmax、 显色剂用量、反 应时间、温度。 B. TLCS： lS 、 lR的选择、薄层板、展开 系统、显色剂等。 C. HPLC： 检测器（ UV、 示差、蒸发光散 射）、色谱柱（ C18）、 流动相配比、理论塔 板数、分离度、拖尾因子。 D. GC： 固定相、涂布浓度、柱温、理论塔 板数、分离度、拖尾因子。 70 4）阴性对照：制备阴性对照 A. HPLC： 在待测成分保留时间处无色谱峰 。 B. TLCS： 在待测成分斑点相应位置无斑点 。 C. GC： 同 HPLC D. UV（ 比色法）：在样品最大吸收处，阴 性无吸收或吸收很小（少于 5%可以认为无干 扰 ） 。 71 5）线性关系考察（标准曲线） UV（ 比色法） 目的：确定浓度和吸收度的线性关系和线 性范围，确定取样量、利用标准曲线对照计 算含量。 提供：操作曲线、回归方程、相关系数 （ R 0.999） 72 HPLC 目的：确定线性关系和范围、确定进样量。 提供：工作曲线，回归方程， R在 0.999以上。 TLCS 目的：确定线性关系和范围，直线是否过原 点，选用一点法或两点法计算。 提供：操作曲线，回归方程， R在 0.995以上 。 73 6）稳定性考察 目的：选择最佳测定时间 UV（ 比色法） 1-2h 稳定性 HPLC 24h 稳定性 TLCS 1-3h 稳定性 GC 12h以上 稳定性 74 7）精密度试验 UV（ 比色 法）：测同一供 试 品（对照品） 5 次以上 HPLC ： 测同一供试品（对照品） 5次以上 GC： 同 HPLC TLCS： 同一斑点（ 5次）以面积计 同板不同斑点（ 5个）以面积计 异 板 5个斑点（ 5次）以面积计 用相对标准偏差 RSD%表示。 75 8） 重复性试验 测同一批号 5个样品以上。 提供取样量（批号），要求测定结果 RSD%低于 5% 9） 检测灵敏度及最小检出量 UV（ 比色法）：吸光系数越大，灵敏度 越高，可测浓度越小 色谱法：工作曲线的斜率越大，灵敏度越 高，可测的最低限量越小 76 10）加样回收率试验 目的：估计分析方法的误差和操作过程 的损失，以评价方法的可靠性。 取样：半量 +纯品依法测定，使在线性范 围内 计算方法： A.样品中所含成分 B.加入纯品量 C.加入 纯品后测得总量 77 4.含量测定常见问题 1）采用重量取样法时，不宜用容量瓶直接溶解 样品至刻度。 2） UV（ 比色法）中，样品、对照品吸收曲线 ， lmax位置在 2nm， 可用。如不一致，方法 不成立。 3）计算分光光度法一般不收载于中药质量标准 ，因为干扰因素不定，现 HPLC、 TLCS的应用 ，可代替计算分光光度法。 78 4）回收率试验中，加入对照品太迟，没有参 与提取纯化，不符合要求。 5）选对照品时，总成分不能做对照品，因为 组成不固定。（西洋参总皂苷、三七总苷） 6）样品中含有多种不同来源的同一类成分， 不能依某种对照品测总含量。如测含人参、 知母、黄芪、赤芍制剂中的皂苷，不能以黄 芪甲苷或人参皂苷 Re、 Rg1作 对照。 79 5.含量限（幅）度 指标（ 重要、关键） 1） 根据实测数据制定： 生产用样品取 10批 20个数据，临床用样品 取 3批 6个数据，取最小含量为限度或去掉一 个最低含量，取第二个最小含量为限度，或 最低含量的 90%。有毒成分应制定含量限度 范围，如华山参片有毒性，含生物碱以莨菪 碱计应为标示量的 80.0-120.0%。 80 2）含量限度表示法 A.规定一定的含量幅度 B.规定标示量的范围（ 100%5%20%） C.规定下限 81 6.含量测定用对照品 1）如为现行国家药品标准收载者可直接采用 ，但所使用的对照品必须是中国生物制品检定 所统一下发的。 2）如为现行国家标准以外的品种则应按以下 要求制备和提供资料一同上报。 82 A. 对照品的来源 B. 确证 C. 纯度与含量 D. 对照品的含量及杂质测定方法 E. 对照品的含量 合成品 99% 天然产物中提取的 98%（个别的 97%） 含量在 90%-97%者，可暂时乘以因数折算使用 含量低于 90%者，一般不可作为定量用对照品 应用化学试剂作含量测定的对照品，应重新标定 F. 稳定性考察 83 三、中药注射剂的质量标准 （一）中药注射剂的新药类别 一类（单体成分），二类（药材、有效部位 ），三类（小水针，粉针，大输液互相改变， 不改变给药途径）。 原剂型未按二类新药作临床研究，应按二类 新药上二期临床，申请试生产，试生产期间， 作四期临床试验。 按新的药品注册办法，没有规定注射剂的类 别。 84 （二）名称 粉针剂称； “注射用 ”， 液体针剂称： “ 注射液 ”“ 滴注液 ” （三）处方 A. 少而精 B. 组成：单方，复方，有效成分，有效部位 。 C. 药味 ：复方可有地方标准，单方一定是国 家标准。 85 （四）制法 提供关键技术参数，制成 1000个制剂单位。 A.详述制备工艺全过程（以有效部位，有效 成分为组分）或附国家标准 。以净药材为组分 应制定半成品的内控标准 ，有害有机溶剂的检 查。 B.附加剂应慎重加入，并有药用标准。 C.溶剂容器应符合药用要求。 86 （五）性状 应描述颜色，状态等，同批颜色必一致，不 同批颜色应在一定色差范围，不宜过深。 （六）鉴别 选专属、灵敏、快速、重现性好的项目。原 则上，各组份的鉴别均应列为质量标准。 87 （七）检查 参见中国药典现行版注射剂项下的检查项目 ，并根据不同给药方法的要求，研究考察以下 项目。 A.色泽；色差应不超过 1个色号 。 B.pH值：应在 4.0 9.0，同一品种应不超过 2.0。 C.蛋白质： 1ml加 30%磺基水杨酸试液 1ml， 5分钟，不得出现混浊或沉淀；也可加鞣酸 1-3 滴， 10min， 不得出现混浊或沉淀。 88 D.鞣质： 1ml加 1 %蛋清生理盐水 5ml， 10min， 不得出现混浊和沉淀。 E.树脂： 5ml加盐酸 1滴， 30min应无树脂状 物产生。 F.草酸盐：静脉注射液 2ml、 pH5-6加 3 %氯 化钙溶液 2ml， 测定。 H.重金属：小于 10ppm G.钾离子： 2ml ， 炭化、灰化，加稀醋酸， 测定。（ 1mg/ml） 89 I.砷盐：小于 2ppm J.炽烧残渣：不得过 1.5%(g/ml) K.水份：按中国药典水份测定法第三法。 L.异常毒性 M.溶血试验 N.刺激性试验 O.过敏试验。 （八）总固体测定 （ mg / g ） 90 （九）含量测定 A.以有效部位为组分配制的注射剂： 测定单一成分或指标成分和该有效部位的含 量，有效部位的含量不少于总固体的 70%，（ 静脉用不少于 80%），应扣除调节渗透压附加 剂的量。如有效部位测定有干扰，可测单一成 分。按平均值比例折算成有效部位量。总固体 、单一成分、有效部位均应列入质量标准。 91 B.以净药材为组分配制的注射剂： 应测定有效成分、指标成分和总类成分。所 测成分的总含量应不低于总固体的 20%（静脉 用不低于 25%），调渗附加剂扣除。 C.以有效成分、有效部位为组分的注射剂的 含量均以标示量的上下限范围表示，以净药材 为组分的注射剂含量以限度表示。 D.含有毒性药味时，必须制定有毒成份的限 量范围。 92 E.处方中含有化学药品的，应单独测定化学 药品的含量，由总固体中扣除，不计算在含量 测定的比例数中。 F.处方中净药材及相应的半成品，其含量测 定均应控制在一定范围内，应与成品含量相适 应，必要时，三者均应列入质量标准，以保证 处方的准确性及成品的质量稳定。 G.含量限（幅）度指标，应根据实测数制定 临床：三批， 6个数据；生产： 10批， 20个 数据。 93 （十）功能与主治，用法与用量，注意事项， 不良反应，应根据临床研究结果制订。 （十一）规格 根据临床要求确定装量，并须标示被测成分 的含量。 （十二）除应避光外，应根据成分性质，制定 贮存条件。 （十三）有效期 根据稳定性结果，制定有效期。 94 中药制剂质量标准及起草说明 （总结） 中药制剂质量标准 1.名称 汉语，拼音