骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗

CompanyLO GO 骨髓增生异常综合征的研究进展 及其免疫调节治疗 北京协和医院 肿瘤内科 陈书长 Company Logo 骨髓增生异常综合征（ MDS） 未知：生物 学本质 . MDS 已知：临床 研究取得进 展 Company Logo 疾病生物学本质存在谜团 1 2 何为 MDS干细胞？ 正常造血干细胞与 MDS克隆之间关系？ Company Logo Block Diagram MDS的临床研究的进步 诊断分型 治疗发病机制 细胞遗传学 Company Logo 诊断分型 v由 FAB发展到 WHO分型，出现 IPSS（ MDS 国际预后分型系统）。 v骨髓和外周血表现与核型分析结合，更准确反 映了 MDS临床危险度和预后。 Company Logo 发病机制 v早期低危：免疫损伤和细胞凋亡为主，造成患者 外周血三系细细胞减少及相应临床表现。 v中危至高危： DNA甲基化导致抑癌基因失活、 VEGFR在 MDS克隆细胞表面过度表达是其向白 血病转化的重要原因。 Company Logo 细胞遗传学 v60%以上 MDS患者染色体畸变。 v-预后较好： 5q-， 20q-。 v-中等危险：三体 8。 v-预后差：染色体 7p部分或全部缺失及复杂核 型改变。 v更准确判定 MDS病情轻重及预后。 Company Logo 治疗 免疫调 节治疗 抗 DNA 甲基化 MDS的治疗进展 Company Logo 免疫治疗 1 2 免疫抑制治疗 免疫调节治疗 Company Logo 免疫抑制治疗 vMDS患者早期（低危或中危 1型患者） T细胞克 隆扩增和激活造成的骨髓微环境的免疫损伤是 MDS早期重要发病机制之一。 v扩增 T细胞不但直接抑制正常造血细胞诱导其凋 亡，并可诱导一系列免疫细胞活化及抑制造血细 胞的细胞因子释放，如 TNF、 IFN、 IL-1、 IL-2升高，进一步抑制造血细胞增殖。 Company Logo v抑制 T细胞克隆扩增对部分 MDS患者尤其低危者 有治疗作用。 Br J Haematol. 1998 Sep;102(5):1314-22. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4427-32. Epub 2002 Aug 15. Company Logo 免疫抑制治疗常用药物 . CsA （环孢菌素 A） . 骁悉 （吗替麦考酚 酯）ATG （抗胸腺细 胞球蛋白 /抗 胸腺淋巴细 胞球蛋白） Company Logo ATG vNIH首先报道： 21/61例患者接受 4天 ATG治 疗后有效率 34%，中位疗效开始时间为 2.5月， 亦有达 6个月始见效者。 v在 21例有效者中， 76%的患者 5年内不再需要 输血。 vATG对于 IPSS低危或 FAB分型中 RA患者疗效 可达 50%（ n=37），对于 RAEB和 RARS患 者亦有 17.5%有效（ n=24）。 Br J Haematol. 1997 Dec;99(3):699-705 Company Logo v进一步研究报告 ATG对于低危 MDS，形态学特 点类似再障的低增生 MDS疗效较好，推荐用于 此类型。 v需要应用生长因子支持，抗菌素预防感染及用兔 抗人的 ATG效果较好。 Am J Hematol. 1992 Dec;41(4):304-5. Ann Intern Med. 2002 Aug 6;137(3):156-63 Company Logo CsA v抑制 T淋巴细胞的增殖，使其在细胞周期 G0/G1 期受到阻滞； v抑制活化 T淋巴细胞和淋巴因子分泌，如 TNF、 IFN、 IL-2等。 v明显减轻 T细胞介导的对造血细胞有明显抑制作 用免疫损伤反应。 Company Logo v1998年 Janasova等首次用于低增生 MDS。 14/16获得血液学改善，后相继研究报告证实。 Br J Haematol. 1998;100(2):304-9. Leuk Res. 2003;27(9):783-8. Company Logo v北京协和医院于 2000-2002开展 CsA治疗 MDS 期多中心临床研究， 33例 MDS， CsA用 量 3-5mg/（ kgd），分 2次口服，有效率为 62.5%。 v低危组 RA/RARS患者有效率为 64%，其中 CR1例， PR3例。有效者生存期较无效者明显延 长（ P=0.01）。 Company Logo 男 /女 23/10 中位数年龄 /范围 46(6-71) FAB分型 RA/RAS/RAEB 25/1/7 发生症状至用 CsA时间 (月 )中位数（范 围） 11(2-26) 确诊至用 CsA时间 (月 ) 中位数（范围） 9(1-54) 外周血细胞减少 三系 25 双系 5 单系 3 骨髓增生程度 级 26 级 7 骨髓原始细胞数 (%) 中位数（范围） RA/RAS(26例 ) 1.0(0-4.0) RAEB(7例 ) 10.0(5.5-14.5) 染色体异常 （异常例数 /检测例数） RA/RAS 5/23 RAEB 2/5 治疗前患者临床资料 Company Logo 治疗 3个月后血液学改变 显效 微效 总计 Hb 例数 13 4 17 平均增加值 (g/L) 37.311.6 13.51.8 PLT 例数 6 4 10 平均增加值 (109/L) 37.412.7 218.4 ANC 例数 8 1 9 平均增加值 (109/L) 0.80.3 0.30.1 Company Logo v实验结果与日本报告相似，有效率较欧美报告明 显增高，可能与亚洲人与欧美人种差异有关。 vCsA治疗低危和中危 -1 MDS为相对有效率较高 药物。 Company Logo 注意事项 v根据 CsA血液浓度调节药物。不同 MDS个体对 CsA反应不同，可能与不同个体间免疫损伤在发 病中所起的作用不同有关。 v分为低浓度有效、高浓度有效、高浓度无效 3种 情况。 v选择患者疗效最高的血浓度药物剂量维持应用。 Company Logo v不良反应：高血压、多毛、牙龈增生，水钠储留 、肝肾功损害，多较轻微。但对于肝肾功能损害 者要引起高度注意 v疗程：疗程要足够长，应在获得最大疗效后维持 用药 1年或以上。 Int J Hematol. 2007 Jan;85(1):11-7. Company Logo 骁悉 v直接干扰淋巴细胞嘌呤代谢，抑制 RNA合成的一 种免疫抑制剂，多用于器官移植或骨髓移植后抗 排斥反应。 Company Logo v适用于： CsA治疗无效者或一度有效在病情未进 展情况下失效者。 v骁悉 0.5-1g bid v不良反应：腹泻、呕吐、 WBC减少，机会菌感染 、败血症、肝肾功损害等，用时应严密观察。 Company Logo 免疫调节治疗 免疫调节药物（ IMiDs） 沙利度胺 来那度胺 Company Logo 作用机制 1 2 3 4 T细胞的 综合刺激 作用 刺激红 细胞增 生 抑制新生 血管生成 促 MDS 克隆凋亡 作用 Company Logo T细胞的综合刺激作用 v通过 T细胞受体激活 T8细胞毒细胞活化，进而刺 激 T4细胞活化。可抑制单核细胞分泌对造血有抑 制作用的 TNF-。 v促进单核细胞分泌 IFN和 IL-2，提高 NK的活 性。 MDS患者 NK细胞功能受损，而这种功能受 损与 IPSS高危、核型畸变、原粒细胞增多，骨 髓增生程度下降相关。 Company Logo 刺激红细胞增生 v可刺激胎儿血红蛋白合成和血浆 EPO升高 v通过抑制造血抑制因子而延长造血前体细胞生存 期。 v来那度胺还可能抑制红系造血细胞中抑制 EPO受 体活化的 JAK-STAT5信号传导，因而对红系造 血有促进作用。 Leuk Res. 2004 Apr;28(4):325-32 Blood 2006;108:397a Company Logo 抑制新生血管生成 vMDS髓系造血前体细胞可生成 VEGF，刺激骨髓 新生血管生成，促进 MDS克隆增值，使原粒细胞 比例增多。 v加入 VEGF抗体，可明显抑制白血病克隆形成， 同时抑制骨髓基质细胞分泌负性造血调控因子， 如 TNF-、 IL-1。也抑制单核巨噬细胞分泌 GM-CSF。 vIMiDs下调内皮细胞整合素和其他粘附分子来抑 制内皮细胞的增殖和粘附，阻滞新生血管生成。 Br J Cancer. 2002 Nov 4;87(10):1166-72 Company Logo 促 MDS克隆凋亡作用 v来那度胺有直接抗 MDS克隆增殖作用。特别对 5q-克隆细胞，使其凋亡明显增加，对于非 5q- 患者治疗有效者，来那度胺有阻滞细胞增殖，恢 复有效红细胞造血作用。 Company Logo 临床试验研究 -沙利度胺 v低危 MDS应用沙利度胺报告显示有效率为 20%59%，基本为血液学改善，而没有 CR 者。 v多中心 期临床研究报告： 73例患者仅 6例有效 ， 1例部分缓解和 5例血液学改善。有效率仅 8.2%。 Blood. 2001, 98, 958 65. Br J Haematol. 2005, 131, 60918 Company Logo v近年我院尝试用沙利度胺治疗 10例 MDS患者， 3例有效，其中 1例为 PR，维持疗效 1年。 Company Logo v不良反应：嗜睡，纳差、便秘、末梢神经症状 和水钠潴留；轻度的白细胞和血小板抑制。 v部分患者不易耐受。用逐渐增加剂量方法可部 分减轻。 Company Logo 临床试验研究 -来那度胺 vList A报告应用来那度胺治疗 43例 EPO治疗无 效、严重依赖输血的低危 MDS患者。 v来那度胺 10mg/d，连用 3周休 1周，为一疗程 。 v4疗程后，红细胞有效率 56%。 24例有效者 20 例脱离输血。中数有效期随访 81周仍未达到。 Company Logo v对于 5q31.1缺失患者有效率为 83%。正常核型 及其他核型畸变者有效率分别为 57%和 12%。 v在 20例核型异常患者中 10例（ 50%）有细胞遗 传学完全缓解（恢复正常核型，病态造血消失）。 9例为 5q-患者，出现疗效时间 5q-患者较其他患 者快，分别为 8周和 11.2周。 Company Logo v不良反应：中性粒细胞减少（ 65%），血小板 减少（ 74%）。其中 58%患者需暂停治疗或减 剂量治疗。 N Engl J Med 2005; 352:1119. Company Logo 来那度胺治疗低危和中危 -1型患者 1 2 MDS-003 （对于 5q- 患者） MDS-002 （对于非 5q- 患者） 多中心 期临床实验 Company Logo MDS-003 v148例临床需依赖输血 5q-患者，每日服 10mg ，连服 3周休 1周或每日 10mg连服 24周。 v76%患者输血减少或停止， 67%（ 99例）完 全不需输血。血红蛋白升高 1g或以上。而脱离输 血有效率与复杂核型无关。有效者平均血红蛋白 升高至 13.4g/dl。 Company Logo v出现疗效时间平均为 4.6周，随访 104周仍未达 到中数维持有效时间。 v85例可评估有效患者： v-62例（ 73%）有细胞遗传学改善 v-38例（ 45%）为细胞遗传学完全缓解 Company Logo v在获得细胞遗传学改善并脱离输血患者，其细胞遗 传学改善与脱离输血直接相关。 v骨髓形态学完全缓解（无病态造血）者为 36%， 均获得明显遗传学改善。 Company Logo v不良反应：中性粒细胞减少（ 55%）、血小板 减少（ 44%），多在初起治疗 8周内发生。 84%患者需减少剂量。 24周疗程过后， 32% 患者继续用来那度胺 10mg/d， 44%减为 5mg/d， 24%减为 5mg QOD。 v5q-的复杂核型患者预后较单独 5q-者差，生存 期短。 Company Logo v本研究结果表明：合并有 5q-复杂核型改变患者 应用来那度胺与单纯 5q-患者有效率和总生存期 无明显差异， 提示来那度胺可改变高危 5q-患者 的自然病程。 N Engl J Med 2006; 355:3847 Company Logo MDS-002 v入组患者为无合并 5q-的低危，依赖输血患者。 v剂量疗程与 MDS-003试验相同。 v215例患者有效率 43%， 20%患者脱离输血依 赖，亦取得较好疗效 Haematologica 2005; 90 (Suppl 2):307a. Company Logo 结论 vIMiDs对 MDS的病理生理和细胞遗传学的干预 可改变一部分合并 5q-的高危 MDS的自然病程。 v这是至今为止的一个重要发现。 Company L