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文档简介
CompanyLO GO 骨髓增生异常综合征的研究进展 及其免疫调节治疗 北京协和医院 肿瘤内科 陈书长 Company Logo 骨髓增生异常综合征( MDS) 未知:生物 学本质 . MDS 已知:临床 研究取得进 展 Company Logo 疾病生物学本质存在谜团 1 2 何为 MDS干细胞? 正常造血干细胞与 MDS克隆之间关系? Company Logo Block Diagram MDS的临床研究的进步 诊断分型 治疗发病机制 细胞遗传学 Company Logo 诊断分型 v由 FAB发展到 WHO分型,出现 IPSS( MDS 国际预后分型系统)。 v骨髓和外周血表现与核型分析结合,更准确反 映了 MDS临床危险度和预后。 Company Logo 发病机制 v早期低危:免疫损伤和细胞凋亡为主,造成患者 外周血三系细细胞减少及相应临床表现。 v中危至高危: DNA甲基化导致抑癌基因失活、 VEGFR在 MDS克隆细胞表面过度表达是其向白 血病转化的重要原因。 Company Logo 细胞遗传学 v60%以上 MDS患者染色体畸变。 v-预后较好: 5q-, 20q-。 v-中等危险:三体 8。 v-预后差:染色体 7p部分或全部缺失及复杂核 型改变。 v更准确判定 MDS病情轻重及预后。 Company Logo 治疗 免疫调 节治疗 抗 DNA 甲基化 MDS的治疗进展 Company Logo 免疫治疗 1 2 免疫抑制治疗 免疫调节治疗 Company Logo 免疫抑制治疗 vMDS患者早期(低危或中危 1型患者) T细胞克 隆扩增和激活造成的骨髓微环境的免疫损伤是 MDS早期重要发病机制之一。 v扩增 T细胞不但直接抑制正常造血细胞诱导其凋 亡,并可诱导一系列免疫细胞活化及抑制造血细 胞的细胞因子释放,如 TNF、 IFN、 IL-1、 IL-2升高,进一步抑制造血细胞增殖。 Company Logo v抑制 T细胞克隆扩增对部分 MDS患者尤其低危者 有治疗作用。 Br J Haematol. 1998 Sep;102(5):1314-22. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4427-32. Epub 2002 Aug 15. Company Logo 免疫抑制治疗常用药物 . CsA (环孢菌素 A) . 骁悉 (吗替麦考酚 酯)ATG (抗胸腺细 胞球蛋白 /抗 胸腺淋巴细 胞球蛋白) Company Logo ATG vNIH首先报道: 21/61例患者接受 4天 ATG治 疗后有效率 34%,中位疗效开始时间为 2.5月, 亦有达 6个月始见效者。 v在 21例有效者中, 76%的患者 5年内不再需要 输血。 vATG对于 IPSS低危或 FAB分型中 RA患者疗效 可达 50%( n=37),对于 RAEB和 RARS患 者亦有 17.5%有效( n=24)。 Br J Haematol. 1997 Dec;99(3):699-705 Company Logo v进一步研究报告 ATG对于低危 MDS,形态学特 点类似再障的低增生 MDS疗效较好,推荐用于 此类型。 v需要应用生长因子支持,抗菌素预防感染及用兔 抗人的 ATG效果较好。 Am J Hematol. 1992 Dec;41(4):304-5. Ann Intern Med. 2002 Aug 6;137(3):156-63 Company Logo CsA v抑制 T淋巴细胞的增殖,使其在细胞周期 G0/G1 期受到阻滞; v抑制活化 T淋巴细胞和淋巴因子分泌,如 TNF、 IFN、 IL-2等。 v明显减轻 T细胞介导的对造血细胞有明显抑制作 用免疫损伤反应。 Company Logo v1998年 Janasova等首次用于低增生 MDS。 14/16获得血液学改善,后相继研究报告证实。 Br J Haematol. 1998;100(2):304-9. Leuk Res. 2003;27(9):783-8. Company Logo v北京协和医院于 2000-2002开展 CsA治疗 MDS 期多中心临床研究, 33例 MDS, CsA用 量 3-5mg/( kgd),分 2次口服,有效率为 62.5%。 v低危组 RA/RARS患者有效率为 64%,其中 CR1例, PR3例。有效者生存期较无效者明显延 长( P=0.01)。 Company Logo 男 /女 23/10 中位数年龄 /范围 46(6-71) FAB分型 RA/RAS/RAEB 25/1/7 发生症状至用 CsA时间 (月 )中位数(范 围) 11(2-26) 确诊至用 CsA时间 (月 ) 中位数(范围) 9(1-54) 外周血细胞减少 三系 25 双系 5 单系 3 骨髓增生程度 级 26 级 7 骨髓原始细胞数 (%) 中位数(范围) RA/RAS(26例 ) 1.0(0-4.0) RAEB(7例 ) 10.0(5.5-14.5) 染色体异常 (异常例数 /检测例数) RA/RAS 5/23 RAEB 2/5 治疗前患者临床资料 Company Logo 治疗 3个月后血液学改变 显效 微效 总计 Hb 例数 13 4 17 平均增加值 (g/L) 37.311.6 13.51.8 PLT 例数 6 4 10 平均增加值 (109/L) 37.412.7 218.4 ANC 例数 8 1 9 平均增加值 (109/L) 0.80.3 0.30.1 Company Logo v实验结果与日本报告相似,有效率较欧美报告明 显增高,可能与亚洲人与欧美人种差异有关。 vCsA治疗低危和中危 -1 MDS为相对有效率较高 药物。 Company Logo 注意事项 v根据 CsA血液浓度调节药物。不同 MDS个体对 CsA反应不同,可能与不同个体间免疫损伤在发 病中所起的作用不同有关。 v分为低浓度有效、高浓度有效、高浓度无效 3种 情况。 v选择患者疗效最高的血浓度药物剂量维持应用。 Company Logo v不良反应:高血压、多毛、牙龈增生,水钠储留 、肝肾功损害,多较轻微。但对于肝肾功能损害 者要引起高度注意 v疗程:疗程要足够长,应在获得最大疗效后维持 用药 1年或以上。 Int J Hematol. 2007 Jan;85(1):11-7. Company Logo 骁悉 v直接干扰淋巴细胞嘌呤代谢,抑制 RNA合成的一 种免疫抑制剂,多用于器官移植或骨髓移植后抗 排斥反应。 Company Logo v适用于: CsA治疗无效者或一度有效在病情未进 展情况下失效者。 v骁悉 0.5-1g bid v不良反应:腹泻、呕吐、 WBC减少,机会菌感染 、败血症、肝肾功损害等,用时应严密观察。 Company Logo 免疫调节治疗 免疫调节药物( IMiDs) 沙利度胺 来那度胺 Company Logo 作用机制 1 2 3 4 T细胞的 综合刺激 作用 刺激红 细胞增 生 抑制新生 血管生成 促 MDS 克隆凋亡 作用 Company Logo T细胞的综合刺激作用 v通过 T细胞受体激活 T8细胞毒细胞活化,进而刺 激 T4细胞活化。可抑制单核细胞分泌对造血有抑 制作用的 TNF-。 v促进单核细胞分泌 IFN和 IL-2,提高 NK的活 性。 MDS患者 NK细胞功能受损,而这种功能受 损与 IPSS高危、核型畸变、原粒细胞增多,骨 髓增生程度下降相关。 Company Logo 刺激红细胞增生 v可刺激胎儿血红蛋白合成和血浆 EPO升高 v通过抑制造血抑制因子而延长造血前体细胞生存 期。 v来那度胺还可能抑制红系造血细胞中抑制 EPO受 体活化的 JAK-STAT5信号传导,因而对红系造 血有促进作用。 Leuk Res. 2004 Apr;28(4):325-32 Blood 2006;108:397a Company Logo 抑制新生血管生成 vMDS髓系造血前体细胞可生成 VEGF,刺激骨髓 新生血管生成,促进 MDS克隆增值,使原粒细胞 比例增多。 v加入 VEGF抗体,可明显抑制白血病克隆形成, 同时抑制骨髓基质细胞分泌负性造血调控因子, 如 TNF-、 IL-1。也抑制单核巨噬细胞分泌 GM-CSF。 vIMiDs下调内皮细胞整合素和其他粘附分子来抑 制内皮细胞的增殖和粘附,阻滞新生血管生成。 Br J Cancer. 2002 Nov 4;87(10):1166-72 Company Logo 促 MDS克隆凋亡作用 v来那度胺有直接抗 MDS克隆增殖作用。特别对 5q-克隆细胞,使其凋亡明显增加,对于非 5q- 患者治疗有效者,来那度胺有阻滞细胞增殖,恢 复有效红细胞造血作用。 Company Logo 临床试验研究 -沙利度胺 v低危 MDS应用沙利度胺报告显示有效率为 20%59%,基本为血液学改善,而没有 CR 者。 v多中心 期临床研究报告: 73例患者仅 6例有效 , 1例部分缓解和 5例血液学改善。有效率仅 8.2%。 Blood. 2001, 98, 958 65. Br J Haematol. 2005, 131, 60918 Company Logo v近年我院尝试用沙利度胺治疗 10例 MDS患者, 3例有效,其中 1例为 PR,维持疗效 1年。 Company Logo v不良反应:嗜睡,纳差、便秘、末梢神经症状 和水钠潴留;轻度的白细胞和血小板抑制。 v部分患者不易耐受。用逐渐增加剂量方法可部 分减轻。 Company Logo 临床试验研究 -来那度胺 vList A报告应用来那度胺治疗 43例 EPO治疗无 效、严重依赖输血的低危 MDS患者。 v来那度胺 10mg/d,连用 3周休 1周,为一疗程 。 v4疗程后,红细胞有效率 56%。 24例有效者 20 例脱离输血。中数有效期随访 81周仍未达到。 Company Logo v对于 5q31.1缺失患者有效率为 83%。正常核型 及其他核型畸变者有效率分别为 57%和 12%。 v在 20例核型异常患者中 10例( 50%)有细胞遗 传学完全缓解(恢复正常核型,病态造血消失)。 9例为 5q-患者,出现疗效时间 5q-患者较其他患 者快,分别为 8周和 11.2周。 Company Logo v不良反应:中性粒细胞减少( 65%),血小板 减少( 74%)。其中 58%患者需暂停治疗或减 剂量治疗。 N Engl J Med 2005; 352:1119. Company Logo 来那度胺治疗低危和中危 -1型患者 1 2 MDS-003 (对于 5q- 患者) MDS-002 (对于非 5q- 患者) 多中心 期临床实验 Company Logo MDS-003 v148例临床需依赖输血 5q-患者,每日服 10mg ,连服 3周休 1周或每日 10mg连服 24周。 v76%患者输血减少或停止, 67%( 99例)完 全不需输血。血红蛋白升高 1g或以上。而脱离输 血有效率与复杂核型无关。有效者平均血红蛋白 升高至 13.4g/dl。 Company Logo v出现疗效时间平均为 4.6周,随访 104周仍未达 到中数维持有效时间。 v85例可评估有效患者: v-62例( 73%)有细胞遗传学改善 v-38例( 45%)为细胞遗传学完全缓解 Company Logo v在获得细胞遗传学改善并脱离输血患者,其细胞遗 传学改善与脱离输血直接相关。 v骨髓形态学完全缓解(无病态造血)者为 36%, 均获得明显遗传学改善。 Company Logo v不良反应:中性粒细胞减少( 55%)、血小板 减少( 44%),多在初起治疗 8周内发生。 84%患者需减少剂量。 24周疗程过后, 32% 患者继续用来那度胺 10mg/d, 44%减为 5mg/d, 24%减为 5mg QOD。 v5q-的复杂核型患者预后较单独 5q-者差,生存 期短。 Company Logo v本研究结果表明:合并有 5q-复杂核型改变患者 应用来那度胺与单纯 5q-患者有效率和总生存期 无明显差异, 提示来那度胺可改变高危 5q-患者 的自然病程。 N Engl J Med 2006; 355:3847 Company Logo MDS-002 v入组患者为无合并 5q-的低危,依赖输血患者。 v剂量疗程与 MDS-003试验相同。 v215例患者有效率 43%, 20%患者脱离输血依 赖,亦取得较好疗效 Haematologica 2005; 90 (Suppl 2):307a. Company Logo 结论 vIMiDs对 MDS的病理生理和细胞遗传学的干预 可改变一部分合并 5q-的高危 MDS的自然病程。 v这是至今为止的一个重要发现。 Company L
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