抗菌药物临床合理应用

抗菌药物临床合理应用 天津医科大学总医院感染免疫科天津医科大学总医院感染免疫科 巩巩 路路 GONGLU 抗菌药物临床的合理应用 了解细菌耐药机理、耐药趋势及其对抗 菌药物临床应用的影响 掌握抗菌药物合理应用的原则 熟悉抗菌药物的分类及其抗菌活性 了解抗菌药物的药动学及药效学知道正 确应用抗菌药物的意义 自学抗菌药物的毒副作用及特殊情况下 的用药 GONGLU 抗感染治疗的昨天今天与明天 20世纪 40年代抗生素问世 ,开创抗 感染新纪元； 半个世纪后的今天，抗感染治疗没 有越来越简单而是恰恰相反； 人类抗感染治疗面临新的和更为严 重的挑战。 GONGLU 抗感染药物发展简史 1929 Alexander Fleming 发现青霉素 1939 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素， 用于动物试验。 1942 青霉素首次用于救治战伤 患者，拯救了 许多人 的生命。 1950s 大量抗生素用于临床。 GONGLU A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war.GONGLU “Close the book on infectious disease” US Surgeon General William Stewart, 1969 GONGLU 美国医院感染常见菌群构成的变化 GONGLU 医院感染与细菌耐药 抗菌药物治疗越来越多的失败主要来 自于细菌耐药 细菌耐药主要来自于医院感染 控制医院感染、合理应用抗菌药物是 减缓细菌耐药的重要环节 GONGLU 细菌产生耐药的主要机制 细菌 外膜 对药物的 渗透力下降和主动泵出 改变靶位对抗菌药物的亲和力 ,主要为 青霉 素结合蛋白 (PBPs)的改变 产生破坏或改变抗菌药物体构的酶 ,主要为 内酰胺酶 (BLA) GONGLU 细菌耐药的产生与传播 细菌耐药特性 : 天然耐药 获得性耐药 抗生素选择性压力 过度的处方 抗生素过度使用与滥用 不良的依赖 无控制的出售 细菌耐药性转移 卫生环境、医院的卫生学 耐药菌发展趋势 : 敏感 -耐药 低浓度耐药 -高浓度耐药 单一耐药 -多重耐药 GONGLU 阻 断 细 菌 耐 药 性 的 “ 恶 性 循 环 ” 感 染 合 理 治 疗 临 床 治 愈 细 菌 消 除 不 合 理 治 疗 细 菌 未 消 除 传 播 选 择 耐 药 菌 耐 药 性 增 加 减少医院感染发生率 提高诊断与治疗的正确性 更聪明的的使用抗菌药物 阻止耐药菌株的播散 GONGLU 抗菌药物临床的合理应用 要 合理正确应用抗菌药物必须首先了解 细菌对抗菌药物的耐药机理及其动态变 化 要了解和掌握主要的耐药菌（尤其多重 耐药菌）及特殊的耐药菌 避免选择该菌已对其产生耐药的抗菌药 物进行治疗 GONGLU 当前世界范围内重要的耐药菌 MRSA(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 ); PRP(耐青霉素的肺炎链球菌 )和其它链球菌 ; VRE(耐万古霉素的肠球菌 ); 多重耐药的非发酵革兰氏阴性菌 (铜绿假单胞 菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌属 ); 耐三代头孢菌素的肠杆菌属、枸橼酸杆菌属 ; 产超广谱 内酰胺酶的大肠埃希氏菌和克雷伯 氏杆菌 ; GONGLU 抗菌药物合理应用抗菌药物合理应用 基本原则基本原则 GONGLU 抗菌药物合理应用基本原则 各医疗机构应严格管理抗菌药物的使用，制定抗 菌药物合理应用管理规定，实行抗菌药物分线使 用，根据各级医院具体情况，保留一定数量可供 选用的药物，并有计划地对同类或同代药物轮换 使用，将药物合理应用纳入医院质量管理，定期 进行临床考核。 非细菌性感染不用抗菌药物，逐步降低无指征应 用抗菌药物的比例。 GONGLU 抗菌药物合理应用基本原则 必备的细菌培养、鉴定与药敏测定常规 ，在使用抗菌药物治疗前，应先送临床 标本。当结果未出来且病情不允许耽误 的情况下，在临床诊断的基础上预测可 能致病原的种类，进行规范的经验治疗 ；一旦获得培养结果，则应参考药敏结 果与临床情况调整用药方案。 GONGLU 抗菌药物合理应用基本原则 尽量避免皮肤粘膜局部用药，以防产生对临床 常用药物的耐药菌株。（若当局部感染灶的药 物难以达到有效浓度时，局部可选用临床上不 常用或不用作全身治疗的抗菌药物，如 0.1% 呋 喃西林、新霉素、杆菌肽、磺胺嘧啶银、莫匹 罗星、磺胺、磺胺醋酰钠等外用制剂。抗菌药 物除特殊需要外，一般不经气道给药。） GONGLU 抗菌药物合理应用基本原则 选择抗菌药物应从以下几方面考虑： 1. 药物的有效性：参考药物的抗菌谱、药代动力学、药 效学特点及药敏结果，选择对具体致病原疗效最好的 品种； 2. 药物的毒副反应； 3.本地区和本医院细菌耐药状况：选用致病原敏感的抗菌 药物； 4. 选用药物应以疗效相当中的窄谱、安全、价廉者优先 ； 5. 其他尚应考虑病情严重程度、感染发展规律及其与基 础病关系，机体生理病理、免疫功能状态，药物的相 互作用等。 6. 给药途径：应根据感染的严重程度决定给药途径，尽 量选用口服给药。 GONGLU 抗菌药物合理应用基本原则 药物更替一般应观察 72小时，重症一般观察 48小 时。 一般感染疾患的疗程：症状体征明显好转或消失 后 3-4天，特殊感染按特定疗程； 严格防止不合理的预防用药； 严格掌握联合用药的指征和原则，以期达到协同 抗菌的效果和减少耐药菌的产生； 在应用抗菌药物治疗时，应注意与同时使用的其 他药物之间的相互作用。 GONGLU 抗菌药物合理应用基本原则 对接受抗菌药物治疗的病人，应密切观察药 物的毒副作用，并采取必要的预防措施，对 较长时间使用抗菌药物的病人，要重视细菌 动态变化和药敏试验结果，防止菌群失调和 细菌耐药性的产生。 对病情复杂难治性感染的病人使用抗菌药物 ，应组织有关人员进行重点会诊讨论以提高 治疗效果。 GONGLU 抗菌药物合理应用基本原则 药敏试验按卫生部要求进行质量控制，并需监测 耐甲氧西林 /苯唑西林葡萄球菌（ MRS）、 对（ 去甲）万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌 (VISA)、 耐（去甲）万古霉素肠球菌（ VRE） 和 耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP)等，有条件者应开展 细菌产生的超广谱酶（ ESBLs）、 I型 -内酰氨酶 (AmpC酶 )等的监测。 GONGLU 抗菌药物合理应用基本原则 各医疗单位应根据当地和本单位病原菌变迁，耐 药现状与抗菌药物品种应用情况，进行抗菌药物 应用品种的干预，包括限用、暂停用及轮换等有 计划性的保护措施。 抗菌药物治疗的同时不可忽视必要的综合治疗。 制定抗菌药物治疗方案时应注重药物的成本 -效 果比。 GONGLU 抗菌药物抗菌药物 预防性应用原则预防性应用原则 GONGLU 抗菌药物预防性应用原则 抗菌药物预防应用必须充分权衡感染发生的可能性、 药物预防的效果、是否会诱导耐药菌的产生、二重感 染及不良反应和价格等因素后决定是否采用； 抗菌药物的预防应用仅适用于少数经临床实践证明确 有效果者。预防用药的目的在于防止一、二种细菌引 起的感染，不能盲目地联合广谱抗菌药或多种药物预 防多种细菌感染，反而有可能引起高度耐药菌感染而 更难以控制。 仅适用于对有可能短期内起到预防效果的情况，一般 不宜长期应用抗菌药物预防感染 ,如原发病可以治愈或 缓解预防可能有效，反之尽量不用或少用。 GONGLU 抗菌药物预防性应用原则 已明确为单纯性病毒感染者不需预防应用抗菌药 物。 清洁手术时间较短者尽量不用抗菌药物。 在预防应用抗菌药物的同时，必须重视无菌技术 、手术技巧、消毒隔离、病人营养支持、环境卫 生等诸多因素。 消化道局部去污染选药条件：口服不吸收；肠道 浓度高，且受肠内容物影响小；对致病菌及易移 位的革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌有强大杀菌 作用，如新霉素、红霉素和制霉菌素。 GONGLU 抗菌药物预防性应用原则 对涉及各科病人出现的昏迷、休克、中毒、心 力衰竭、肿瘤、免疫功能低下、应用肾上腺皮 质激素等情况应用抗菌药物并无效果，相反可 能招致菌群失调及耐药菌株产生。 常见临床预防用药指征： 1.风湿热复发的预防 2.流脑的预防 3.疟疾的预防 GONGLU 抗菌药物预防性应用原则 4.结核病的预防 5.新生儿眼炎的预防 6.实验室感染的预防 7.卡氏肺孢子虫病的预防（艾滋病患者） 8.外科手术感染的预防 9.无症状菌尿症预防上行感染 10.严重烧伤 GONGLU 抗菌药物抗菌药物 联合应用的原则联合应用的原则 GONGLU 抗菌药物联合应用的原则 多数细菌性感染只需用一种抗菌药物治 疗，联合用药只适用于少数情况； 一般用二联即可，三联、四联并无必要 ，徒然增加不良反； 联合用药中至少一种对病原菌具良好抗 菌活性，细菌对另一种也非高度耐药者 ； GONGLU 抗菌药物联合应用的原则 联合用药的指征 1.致病菌不明的严重感染； 2.单一药物不能有效控制的严重感染（如败血症 、感染性心内膜炎等）或混合感染 ; 3.单一药物不能有效控制的多重耐药菌株感染 ; 4.为产生协同作用使单药剂量减小以降低药物的 毒副作用 ; 5.需长期用药治疗的疾病为防止细菌产生耐药性 ，如结核 . GONGLU 正确合理应用抗菌药正确合理应用抗菌药 物控制细菌耐药增长物控制细菌耐药增长 GONGLU 吸收分布 影响免疫系统 代谢排泄 引起不良反应 作用机制 药物 人体 免疫功能 MIC、 MBC 机体抵抗力 细菌 细菌的耐药性 （四种耐药机理） 感染 (红肿热 痛，功能障碍） GONGLU 正确合理选择应用抗菌药物 要按照科学的原则使用抗菌药物，严格掌握适 应症及禁忌症，选择对致病菌最敏感而对病人 最小毒、副反应，并结合药代动力学、病人的 生理、病理情况，制定最佳治疗方案。 尽早获取病原学诊断，以药敏结果选择最敏感 的抗菌药物，应在使用抗菌药物之前送细菌培 养。在细菌培养及药敏实验回报之前及早给于 经验性治疗 。 GONGLU 正确合理选择应用抗菌药物 以分离出的病原菌所做的药敏试验 选用高度敏感的抗生素 ; 但应注意 培养物取材的可靠性 ; 致病菌是否为单一的 ; 应结合临床综合判断 GONGLU 正确合理选择应用抗菌药物 经验性治疗的药物选择 应区分是社区获得性感染、还是医院内感染 ; 是免 疫功能正常、还是免疫功能低下者； 应根据患者的年龄、是否有基础病及感染部位； 应根据本地区和本医院的致病菌及药敏试验情况； 应结合临床经验估计是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴 性菌、是需氧菌还是厌氧菌及是否有真菌感染。 选用适当的给药方案、剂量和疗程 GONGLU 正确合理选择应用抗菌药物 要正确评价每一个临床应用的抗菌 药物，包括最新的抗菌药物 GONGLU 抗菌药物的分类 青霉素类 头孢菌素类 - 内酰胺类 - 单环菌素类 抗生素 - 氨基糖苷类 头霉素类 大环内酯类 碳青霉烯类 四环素类 酶抑制剂类 抗菌药 - 利福霉素类 糖肽类 合成抗细菌药 -喹诺酮类 合成抗菌药 - 合成真菌药 -氟康唑 GONGLU 青霉素类抗生素 GONGLU 青霉素类的抗菌谱 不产酶 产酶 肠球菌 大肠流感 绿脓沙雷 G+菌 G+菌 沙志贺奇 不动杆菌 青霉素 G + 耐酶青 + + 氨苄青 + + + 脲基青 + + + + GONGLU 一内酰胺 / 一内酰胺酶抑制剂 GONGLU 一内酰胺 / 一内酰胺酶抑制剂 氨苄西林 /舒巴坦 优立新 阿莫西林 /克拉維酸 安美汀 替卡西林 /克拉維酸 特美汀 頭孢派酮 /舒巴坦 舒譜深 派拉西林 /他唑巴坦 特治星 GONGLU 头孢菌素类抗生素 是一类广谱半合成的抗生素，具有抗菌作用强 ，耐青霉素酶、临床疗效高，毒性低，过敏反 应较青霉素类少见等优点，根据抗菌谱对酶的 稳定程度不同和对革兰氏阴性杆菌抗菌活性的 不同，头孢菌素可分为三代。 临床上常有错误的概念，三代头孢菌素一代比 一代强，其实三代之间各有特点，决不可简单 而论 。 GONGLU 各代头孢菌素作用比较 第一代 第二代 第三代 G + 菌 十十十 十十 十 G- 菌 十 十十 十十十 绿脓杆菌 一 一 十 /十十 厌氧菌 一 十 肠球菌 一 一 一 酶稳定性 一 十 十十 透过血脑屏障 一 十 肾毒性 十十 十 GONGLU 第四代头孢菌素 化学结构与三代头孢菌素不同 ,三位碳原子 上含四价氮离子 ,产生三个特点 : 对细菌的细胞膜渗透更快、更强 ； 与染色体介导的 型酶亲和力降低 ； 与 PBP结合力更强 ； 对部分革兰阳性菌抗菌活性增强； 主要品种有头孢吡肟和头孢匹罗。 GONGLU 头孢菌素类抗生素 GONGLU 头霉烯类抗生素 一代 头霉素 C 二代 头孢西叮、头孢美唑、头孢替坦 三代 头孢拉宗、头孢眯诺、拉氧头孢 氟氧头孢 GONGLU 单环菌素类抗生素的共同特征 对 G- 需氧菌有强大的抗菌作用， 抗 绿脓杆菌的活性优于孢哌酮，略低于 头孢他啶； 对 G+需氧菌几乎无作用； 抗厌氧菌活性微弱； 对 -内酰胺酶稳定。 GONGLU 碳青霉烯类抗生素 肾肽霉抑制剂 复方名称 亚胺培南 西司他丁（ 1： 1） Tienem 帕尼培南 倍他咪隆（ 1： 1） Carbenim 美罗培南 对肾去氢肽酶 - 1稳定 Meopenem 比洛培南 对肾去氢肽酶 - 1稳定 Biapenem GONGLU 碳青霉烯类抗生素的特点 亚胺培南 -西司他丁 抗菌谱极广，抗菌活性极强，对 G+菌、 G 菌 、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性； 对 -内酰胺酶极稳定，是目前治疗产超广谱 -内酰胺酶和 AmpC酶菌最有效的抗生素； 有一定的肾毒性和中枢神经毒性； 由于抗菌谱超广，临床应用易造成菌群失调； 对嗜麦芽窄食单孢菌、洋葱假单孢菌耐药； GONGLU 碳青霉烯类抗生素的特点 美罗培南 抗菌谱与亚胺培南相似，对酶极稳定，对葡萄 球菌和肠球菌作用略弱于亚胺培南；对肠杆菌 科、绿脓杆菌等假单胞菌的抗菌活性较亚胺培 南更强； 对人去氢肽酶稳定，不需与西司他丁合用 能透过血脑屏障可用于治疗脑膜炎 对部分分枝杆菌敏感。 GONGLU 新碳青霉烯类抗生素 药 物 特 点 帕尼 培南 对 金葡菌抗菌活性 优 于 亚 胺培南， 对 多数 GNB的作用与 亚 胺培南 强 或相仿，抗假 单 胞菌略 逊 于 亚 胺培南，副作用特 别 是中枢 神 经 系 统 反 应 少。 比洛培南（ Biapenem） 抗 G 菌 较亚 胺培南稍 强 ，抗 G 菌和 厌 氧 菌 较 强 MK 08256 半减期 长 ， 对绿脓 、不 动 杆菌活性差 。 E1010(ER-35786) 对 MRSA优 于 亚 胺培南和美 罗 培南， 对 ESLBs菌活性与 亚 胺培南相同， 对绿脓 杆 菌是 该类药 物中最 强 者 GONGLU 大环内脂类抗生素特点 为抑菌剂，不适合治疗严重感染； 碱性环境中抗菌活性强； 对胃酸不稳定； 组织浓度高于血浓度； 主要经胆汁排泄，不透血脑屏障； 相对毒性低，变态反应发生少； 不同品种之间有交叉耐药。 GONGLU 大环内脂类抗生素抗菌谱 需氧 G+球菌和 G-球菌； 厌氧球菌； 军团菌； 幽门罗杆菌和弯曲菌； 支原体和衣原体 GONGLU 大环内脂类抗生素的临床应用 大环内酯类抗生素主要应用于社区获得 性呼吸道感染 (RTI)病人的治疗，与其他 抗菌药物联合可用于重症社区获得性肺 炎（ CAP)的治疗。美国感染病学会及我 国呼吸病学会均把大环内脂类抗生素作 为 CAP的首选治疗药物。 GONGLU 新大环内脂类抗生素特点 药代动力学的改善 延长了半衰期，减少了每日投药次数；对 酸的稳定性增强，减少了药在胃内破坏，更易 于吸收，提高了药物口服生物利用度，从而提 高了临床疗效。 胃肠不良反应发生明显减低 拓宽了抗菌谱 GONGLU 大环内脂类抗生素的分类 GONGLU 新大环内脂类抗生素特点 拓宽了抗菌谱 对嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门罗杆菌、支原 体、衣原体及细菌的 L型的抗菌活性较红霉素显著 提高； 对嗜血流感杆菌的抗菌活性也有一定的提高；增 加了对分支杆菌的作用，如耐药的结核菌、鸟分 支杆菌、勘萨分支杆菌和耻垢分支杆菌； 此外尚发现对弓形体、立克次体、微小隐孢子虫 、志贺氏菌、伤寒杆菌、猫抓病等有一定的疗效 GONGLU 氨基 苷 类抗生素的临床应用 氨基糖苷类抗生素具有水溶性好、性质稳定、抗菌 谱广、抗菌杀菌能力强、吸收排泄良好，与 - 内酰 胺类联合有协同作用等特点自问世以来一直是临床 上重要的抗感染药物，尤其是作为治疗革兰氏阴性 菌感染和结核病是不可缺少的药物。由于此类抗生 素存在不同程度的耳、肾毒副作用以及长期使用所 出现的耐药情况，使人们不断致力于研制一些对酶 稳定、对产酶菌、 耐药菌具良好抗菌作用、耳、肾 毒性较低的氨基糖苷类新品种 。 GONGLU 氨基 苷 类抗生素的分类及临床评价 GONGLU 氨基 苷 类抗生素的临床应用 用于敏感需氧革兰氏阴性杆菌所至的全身感染； 联合其他抗菌药物治疗尚未查明的严重感染，最常 与 -内酰胺类抗生素联合使用； 与抗绿脓 -内酰胺类抗生素联合应用治疗绿脓杆菌感 染； 与青霉素类、万古霉素联合应用治疗肠球菌属的感 染（心内膜炎） 与其他药物联合用于治疗产 ESBLs菌的治疗； 用于某些机会感染的治疗，如嗜麦芽窄食单胞菌感 染 。 GONGLU 氨基 苷 类抗生素的临床应用 氨基糖苷类抗生素一般不单独应用治疗严重感 染，这是因为： 该类药物毒性较大，往往用量不足； 某些情况可能消弱药物的活性，如脓液及渗出物 的存在、炎症病灶中缺氧、酸性环境、渗透压较 高等； 有核糖核蛋白等白细胞破坏后的降解产物的存在 ； 药物不易渗入某些部位，如血脑屏障。 GONGLU 氨基 苷 类抗生素的临床应用 氨基糖苷类的用法以每日一次为宜其依据为 ： 药物的首次暴露作用 浓度依赖性抗生素 具有明显的抗生素后效应（ PAE） 并不增加耳、肾毒性。 虽然每日一次给药更为简便，但不适用于 某些严重感染患者 。 GONGLU 喹诺酮类抗菌药的分代 （ 1997年 V.Audriole在 ICAAC中提出的另一种分代方案） GONGLU 氟喹诺酮类的药理特性 1.口服吸收好，生物利用度高 ; 2.蛋白结合率低 1430 ,血半衰期长，大多为 37h; 3.广谱以 G-菌为主，对支原体、衣原体等胞内菌有效 ; 4.体内分布好，多数组织、体液和细胞内药物浓度可等 于或高于同期见浓度水平（前列腺，胆汁，气管）脑 组织，脑脊液可达有效浓度 ; 5.大部分经肾排除，老年人及肾功能不全宜减量 ; 6.付作用发生率低， 儿童，孕妇不宜应用； 7.作用于 DNA旋转酶，为杀菌剂，有抗生素后效应 ; 8.目前已发现产生耐药及交叉耐药。 GONGLU 新 氟 喹诺酮类 药 物 特 点 曲伐沙星 肝毒性大，被 FDA限制使用 克林沙星 抗菌活性与 亚 胺培南相仿，因光敏、低 血糖等 严 重不良反 应 停止研究 格帕沙星 (Grepafloxacine） 对 G 菌作用 优 于氧氟沙星和 环 丙沙星 ，因心 脏 不良反 应 亦停止研究 GONGLU 新 氟 喹诺酮类 药 物 特 点 莫昔沙星 (Moxifloxacin） 对 G 菌活性明 显 增 强 ； 对绿脓 作用 较 环 丙低 加替沙星 (Gatiflaxacin） 对 G 球菌活性是 环 丙沙星和氧氟沙星的 2- 16倍。 对 支原体、衣原体活性亦 优 于 环 丙 沙星和氧氟沙星。用于慢性复 杂 性呼吸道 感染有效率达 94.7。几乎没有光敏反 应 。 格美沙星 (Gemifloxacin) 对 G 和 G 菌均有高度活性， 对 G 与 环 丙 相近，但 对 多耐 药 不 动 杆菌活性高，与 亚 胺培南相近 。GONGLU 多肽类抗生素 万古霉素与替考拉宁 此类药对各种 G+球菌和 G +杆菌具有强大的抗 菌活性，主要用于 MRSA、 MRCNS及肠球菌的 治疗；属块效杀菌剂，作用于细胞壁抑制细胞 壁蛋白质的合成，体外或体内细菌对本品不易 产生耐药性； 主要不良反应为耳、肾毒性和变态反应 红人 综合症。 GONGLU 如何正确合理选择应用抗菌药物 不仅要熟悉掌握每一个药物的作用 原理及抗菌活性，更要熟悉了解每 个药物的药动学及药效学，并以次 正确指导临床合理用药。 GONGLU MIC/MBC MIC: 最低抑菌浓度 （ Minimal Inh