喹诺酮类抗菌药物合理使用的理性思考

复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院 复旦大学呼吸病研究所复旦大学呼吸病研究所 何何 礼礼 贤贤 喹诺酮类抗菌药物合理使用的喹诺酮类抗菌药物合理使用的 理性思考理性思考 呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变 莫西沙星治疗莫西沙星治疗 CAP的新证据及其意义的新证据及其意义 如何看待喹诺酮类药物的附加损害如何看待喹诺酮类药物的附加损害 喹诺酮类药物应用中值得注意的问题喹诺酮类药物应用中值得注意的问题 美国 CDC PRSP WG R-FQs应用指征限于： 1.内酰胺类过敏；内酰胺类过敏； 2.内酰胺类和大环内酯类治疗无效；内酰胺类和大环内酯类治疗无效； 3.确诊确诊 PRSP感染（感染（ MIC4g/ml） 理由：理由： FQs容易耐药，且多交叉耐药容易耐药，且多交叉耐药 Heffelfinger JD, et al. Arch Intern Med 2000; 160:1399-408 IDSA 2003年年 CAP指南指南 门诊治疗门诊治疗 IDSA 2003年年 CAP指南指南 门诊治疗门诊治疗 普通内科病房普通内科病房 最近未用最近未用 AB： 呼吸喹诺酮，呼吸喹诺酮， 新大环内酯新大环内酯 -内酰胺内酰胺 最近用过最近用过 AB： 新大环内酯类新大环内酯类 -内酰胺，内酰胺， 呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮 IDSA 2003年年 CAP指南指南 住院治疗住院治疗 ICU IDSA 2003年年 CAP指南指南 住院治疗住院治疗 不考虑 PA 考虑 PA 对 -内酰胺不过敏 -内酰胺新大环 /呼吸喹诺酮 抗假单胞 AB（ Pip,Pip/TAZ,IMP,ME P,CFP） +CIP 抗假单胞 AB AG呼 吸喹诺酮 /大环内酯 对 -内酰胺过敏 呼吸喹诺酮 克林霉素 氨曲南 LEV 氨曲南莫西沙星 / 加替沙星 AG ERS 成人下呼吸道感染治疗指南成人下呼吸道感染治疗指南 首首 选选 次次 选选 非重症非重症 CAP 青霉素青霉素 大环内酯类大环内酯类 左氧氟沙星左氧氟沙星 氨基青霉素氨基青霉素 大环内酯类大环内酯类 莫西沙星莫西沙星 氨基青霉素氨基青霉素 /酶抑制剂酶抑制剂 大环内酯类大环内酯类 没有抗假单胞菌活性的没有抗假单胞菌活性的 2代或代或 3代头孢代头孢 大环内酯类大环内酯类 重症重症 CAP 无假单胞菌感染风险无假单胞菌感染风险 无假单胞菌活性的无假单胞菌活性的 3代头孢代头孢 +大环内酯类大环内酯类 无假单胞菌活性的无假单胞菌活性的 3代头孢代头孢 +左氧氟沙星左氧氟沙星 或或 莫西沙星莫西沙星 有假单胞菌感染风险有假单胞菌感染风险 抗假单胞菌的头孢菌素抗假单胞菌的头孢菌素 或或 脲基青霉素脲基青霉素 /酶抑制剂酶抑制剂 或碳青酶烯类或碳青酶烯类 +环丙沙星环丙沙星 Eur Respir J 2005; 26: 11381180 国外最新指南推荐意见国外最新指南推荐意见 常用指南介绍常用指南介绍 患者情况患者情况 推荐意见推荐意见 IDSA/ATS 2007 CAP 门诊患者门诊患者 * 单用呼吸氟喹诺酮单用呼吸氟喹诺酮 或或 -内酰胺类内酰胺类 +大环内酯大环内酯 住院非住院非 ICU患者患者 呼吸氟喹诺酮呼吸氟喹诺酮 或或 -内酰胺类内酰胺类 +大环内酯大环内酯 ICU住院患者住院患者 呼吸氟喹喏酮呼吸氟喹喏酮 或或 -内酰胺类内酰胺类 +阿齐霉素阿齐霉素 如合并铜绿假单胞菌感染如合并铜绿假单胞菌感染 联合抗绿脓活性的喹喏酮联合抗绿脓活性的喹喏酮 IDSA/ATS 2005 HAP 早发早发 HAP 莫西沙星，环丙沙星莫西沙星，环丙沙星 ，左氧氟沙星，左氧氟沙星 或头孢菌素或头孢菌素 ，亚胺培南，氨苄西林，亚胺培南，氨苄西林 /舒巴坦舒巴坦 合并铜绿假单胞菌感染迟发合并铜绿假单胞菌感染迟发 HAP 联合抗绿脓活性的喹喏酮联合抗绿脓活性的喹喏酮 (环丙沙星环丙沙星 ) Gold 2007 AECOPD急性加重患者急性加重患者 -内酰胺酶抑制剂、内酰胺酶抑制剂、 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 、第二、三代、第二、三代 头孢菌素类、头孢菌素类、 2003年年 IDSA 腹腔内腹腔内 感染感染 治疗指南治疗指南 复杂性腹腔感染患者复杂性腹腔感染患者 联合方案：联合方案： 氟喹诺酮类甲硝唑氟喹诺酮类甲硝唑 *既往既往 3月使用过抗菌药物月使用过抗菌药物 我国最新指南推荐意见我国最新指南推荐意见 常用指南介绍常用指南介绍 患者情况患者情况 部分推荐意见部分推荐意见 社区获得性肺炎指南社区获得性肺炎指南 (2006年年 ) 年龄年龄 65 岁，存在基岁，存在基 础疾病的患者础疾病的患者 呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮类 医院获得性指南草案医院获得性指南草案 (1999) 患者入院时不存在、患者入院时不存在、 也不处感染潜伏期也不处感染潜伏期 , 而于入院而于入院 48 h 后在后在 医院发生肺炎的患者医院发生肺炎的患者 轻、中症轻、中症 HAP : 呼吸氟喹喏酮呼吸氟喹喏酮 围手术期抗菌药物治围手术期抗菌药物治 疗指南疗指南 (2006) 泌尿外科手术患者泌尿外科手术患者 环丙沙星环丙沙星 1st Penicillin Patient Treated 第一例青霉 素耐药报导 红霉素发现 1952年 第一例红霉 素耐药报导 Cipro FDA Approved (Bayer) First Levo US Resistant isolate Report 肺炎链球菌耐药时间线肺炎链球菌耐药时间线 24yrs 15yrs 2yrs “ 莫西沙星被证实可以同时作用于 DNA拓扑异构酶 II、拓朴异构酶 IV 而发挥抗菌功效。因此，我们现在已经拥有了可用于临床的、 具有双重靶位作用，耐药产生低且安全性好的氟喹诺酮类药物。 ” Fisher,Heaton等 ， 2004 莫西沙星莫西沙星 - 真正双重靶位作用的喹诺酮真正双重靶位作用的喹诺酮 J.M.BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol.16-S n.3(1-19)-2004 MIC （ multiple of wildstainforQA ） cross-resistance parallel（ A-B） dissociated（ A-C） 1 4 16 wild wild wild 1st step mutant 1st step mutant 2nd step mutant 2nd step mutant 2nd step mutant Q A QB QC CMI 2005;11:262 交叉耐药是限制新喹诺酮类临床使用的主交叉耐药是限制新喹诺酮类临床使用的主 要担心和顾虑。要担心和顾虑。 8-甲氧基甲氧基 FQs（莫西、加替）减少耐药突（莫西、加替）减少耐药突 变的选择，可以是耐药分离，而不是平行变的选择，可以是耐药分离，而不是平行 交叉耐药，因此可以减少对交叉耐药的担交叉耐药，因此可以减少对交叉耐药的担 心和顾虑心和顾虑 CMI 2005;11:256-280 年度报告无莫西沙星耐药监测数据：年度报告无莫西沙星耐药监测数据： 王辉于王辉于 2007年发表的最新数据显示：莫西沙星对肺炎链球菌年发表的最新数据显示：莫西沙星对肺炎链球菌 (包括包括 PRSP)的敏感率为的敏感率为 100% 加拿大连续加拿大连续 9年监测数据显示，莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率低年监测数据显示，莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率低 莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率低莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率低 Canadian Bacterial Surveillance Network， March 2006 % Resistant 莫西沙星 左氧氟沙星 社区获得性呼吸道感染致病菌药敏监测结果社区获得性呼吸道感染致病菌药敏监测结果 莫西沙星对肺炎链球菌耐药菌株的敏感率为莫西沙星对肺炎链球菌耐药菌株的敏感率为 100 抗菌抗菌 药药 物物 PSSP(N=213)S% MIC范范 围围 PISP(N=96)S% MIC范范 围围 PRSP(N=102)S% MIC范范 围围 青霉素 100 .008 - .064 0 .125 - 1 0 2 - 4 阿莫西林 /克拉维酸 99.5 .008-4 90.6 .008-4 53.9 .032-8 头孢克洛 91.3 .125 -512 6.2 .25-512 2.9 .5 - 512 头孢丙烯 98.2 .032 -32 18.8 .064 - 32 2.9 .064-64 头孢曲松 100 .016-1 87.5 .032-16 57.8 .032-32 阿奇霉素 11.9 .032 -512 7.3 .03-512 0 2-512 左氧氟沙星 100 .25-2 96.9 .5-16 100 .5-1 莫西沙星 100 .064 -0.5 97.9 .064 2 100 0.032-0.25 王辉等。中华检验医学杂志。王辉等。中华检验医学杂志。 2007年年 11月第月第 11期第期第 1243页页 -1247页页 Canadian Bacterial Surveillance Network， March 2006 莫西沙星的使用可能会降低耐药莫西沙星的使用可能会降低耐药 总体氟喹诺酮使用量总体氟喹诺酮使用量 左氧氟沙星使用量左氧氟沙星使用量 莫西沙星使用量莫西沙星使用量 左氧氟沙星耐药率左氧氟沙星耐药率 10000/ 人处方量人处方量 耐药菌株耐药菌株 (%) 莫西沙星耐药率莫西沙星耐药率 抗菌谱广，可覆盖呼吸道感染常见致病菌（包括非典抗菌谱广，可覆盖呼吸道感染常见致病菌（包括非典 型病原体）型病原体） 对肺炎链球菌高度敏感（包括耐药肺炎链球菌对肺炎链球菌高度敏感（包括耐药肺炎链球菌 ） 充分的证据表明单用新呼吸氟喹诺酮较单用大环内酯充分的证据表明单用新呼吸氟喹诺酮较单用大环内酯 或头孢菌素能显著降低病死率或头孢菌素能显著降低病死率 对严重感染，包括肺炎链球菌肺炎菌血症效果明显。对严重感染，包括肺炎链球菌肺炎菌血症效果明显。 2008 新版新版 Fishmans 肺病学写道：组织浓度高，肺病学写道：组织浓度高， 临床疗效好于药敏的预期。临床疗效好于药敏的预期。 Update of Practice Guidelines for the Management of CImmunocompAdults IDSA guidelines .CID.2003 指南推荐的指南推荐的 理论依据理论依据 评评 述述 目前水平下经验性治疗是客观需要和现实的选目前水平下经验性治疗是客观需要和现实的选 择。要提倡经验性治疗和靶向治疗的结合。择。要提倡经验性治疗和靶向治疗的结合。 药敏（折点）还不是完全意义上的科学，药敏（折点）还不是完全意义上的科学， 参考或重要参考意义，但毕竟仅是参考。参考或重要参考意义，但毕竟仅是参考。 将药敏当政策、当令箭将药敏当政策、当令箭 , 是一种浅薄。是一种浅薄。 Breakpoint settin