妊娠期甲状腺疾病的诊治

妊娠期甲状腺疾病的诊治 常见临床问题的解答及案例分析 北京大学人民医院产科 王雁 2018.5.22 AMERICA CHINA 2011 妊娠和 产 后甲状腺疾病 诊 断和 处 理： ATA指南 2012 妊娠和 产 后甲状腺疾病 诊 治指南：中 华 医学会内分泌学会和 围产 医学分会 2015 妊娠甲状腺疾病 (No.148)： ACOG指南 2017 妊娠和 产 后甲状腺疾病 诊 断和 处 理： ATA指南 指南的更新 胎儿甲状腺 组织 的 发 育与成熟 胎儿甲状腺素的分泌 受精后 24天 -甲状腺开始形成 妊娠第 13周 -甲状腺开始摄碘并合成甲状腺素 T4 妊娠 12-14周 -血清中可 检 出低水平 TT4和 FT4 （主要 为 母体 转 运） 孕中期 -随着胎儿甲状腺开始合成甲状腺素， 血清中 TT4开始增加 孕 36周 -TT4达到非孕 妇 的水平，源于胎儿甲 状腺的分泌增加 +母体雌激素刺激胎儿肝 脏产 生的甲状腺 结 合球蛋白。 胎儿血清中 TT3明 显 低于出生后，非活性 T3占 比例更大。 TSH持 续 高于同期母体水平。 胎儿甲状腺的发育 胎 盘 脱碘 酶 甲状腺素 转 运相关 酶 D2活性 T4 T3 D3灭 活 T3 反 T3 胎 盘 以 D3为 主 D3活性 为 D2的 200倍 从母体 转 运到胎儿循 环 中的大部分甲状腺素被 灭 活，在 脱碘 过 程中 释 放的碘可以作 为 胎儿甲状腺素合成的原料 二者的相互作用保 证 胎 盘 “适度 ”转 运母体甲状腺素 以减小母体甲状腺功能异常 对 胎儿的影响 胎儿体内来自母体的甲状腺素在出生后迅速消失，半衰期 34天 甲状腺相关物质的胎盘转运 -甲状腺素 钠 -碘转运体（ NIS）介导的主动转运过程 依赖 Na+-K+-ATP酶产生的 Na+电化学梯度做为驱动转运溶质进入细胞内 基因位于 19号染色体，含 15个外显子和 14个内含子 如果母体碘摄入过多，会导致胎儿体内碘过多，从而抑制胎儿甲状腺的发育 甲状腺相关物质的胎盘转运 -碘 孕中期开始，母体的 IgG类抗体通过胎盘 Fc受体完成胎盘转运 TPOAb TgAb TRAb-IgG TPOAb TgAb通常不会影响胎儿或新生儿的甲状腺功能 TRAb可能是混合型抗体（刺激性 +抑制性），对胎儿的影响更复杂，可 能导致胎儿及新生儿发生甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低 甲状腺相关物质的胎盘转运 -免疫球蛋白 丙硫氧嘧啶（ PTU，严重肝损伤风险，包括肝衰竭和死亡） 甲巯咪唑（ MMI，致畸风险） 都可以通过胎盘转运至胎儿体内 转运量与药物浓度有关 孕 晚期二者的胎盘通过率相近 孕早期胎盘通过率尚不清楚 T1优先选择 PTU， MMI为二线选择 T2/3优先选择 MMI 哺乳期优先选择 MMI， PTU为二线选择， 2030mg/d是安全的，哺乳后服用 甲状腺相关物质的胎盘转运 -抗甲状腺药物 甲亢 重度子 痫 前期 心衰 流 产 早 产 低体重 胎儿甲亢 亚临 床甲亢 与不良妊娠 结 局无明 显 关系 甲减 子 痫 前期 流 产 早 产 低体重 损 害 婴 儿神 经 系 统认 知功能的 发 育 亚临 床甲减 流 产 早 产 GDM 增加幼儿神 经 智力 发 育 损 害的 风险 母体甲状腺疾病对胎儿的影响和治疗 MMI和 PTU均可引起出生缺陷，缺陷谱不同 MMI导致的出生缺陷更严重 PTU7.98%， MMI9.12%，无 ATD暴露者 5.7% 皮肤发育不全、脐膨出、腹裂、食道闭锁、胆道闭锁、面部畸形、肾发育不全等 时间 窗主要在孕 6周 10周，因此，为减少 MMI的致畸作用，建议在孕 6周前停用该药 母体甲状腺疾病对胎儿的影响及治疗 -ATD 大多数是有母体的 TRAb转运到胎儿引起的，见于 1%2%的 Graves病孕妇 因受 TRAb和 ATD的双重影响，新生儿是否发生甲亢和甲亢发生的时间有所不同 通常新生儿 Graves病要到生后第 1周末才会出现（ ATD已经从新生儿循环中清除 ，而 TRAb尚未清除），也可能会延迟出现，有必要对高风险婴儿进行严密随访 ，通常持续时间为 13个月，也可能更长。 常规治疗方法是 PTU510mg/kg.d，许多儿科内分泌专家改用 MMI0.51mg/kg.d 母体甲状腺疾病对新生儿的影响及治疗 -新生儿甲亢 分为持续性甲低 暂时性甲低 母体甲状腺疾病导致的新生儿甲低往往是暂时性的 主要由 ATD和抑制性 TRAb引起，后者诱导的新生儿甲低较为少见 TRAb半衰期 12周，抗体诱导的甲低通常持续 3个月 一经诊断应立即治疗，左旋甲状腺素 母体甲状腺疾病对新生儿的影响及治疗 -新生儿甲低 Graves病 备 孕期 间 治 疗 方案的 选择 药 物 同位素 手 术 服用 ATD期 间 可能妊娠者需尽快确 认 ，以决定是否 继续应 用 ATD，低 剂 量（ MMI510mg/d PTU100200mg/d）能 维 持甲功正常者停用所有 ATD，定期复 查 甲功，孕早期 1次 /周，此后 1次 /月 甲减 备 孕期 间药 物 调 整 维 持 TSH参考范 围 下限 2.5mU/L 可能妊娠者需尽快确 认 ，增加左旋甲状腺素 2030% 妊娠及分娩期 Graves病同位素 /手 术 治 疗 者： 孕早期 评 估 TRAb浓 度 阳性者 1822周再次 测 定 过 高者（ 3倍以上）或服用 ATD至孕晚期者， 3034周再次 测 定，以 评 估是否需要 进 行新生儿和 产 后 监测 减少母体甲状腺疾病对胎儿及新生儿的影响 易混淆的几个临床问题 一、妊娠期特异血清甲状腺功能指标参考值 TSH FT4 产妇 状 态 早期 中期 晚期 无 变 化 正常妊娠 甲亢 亚临 床甲亢 甲减 亚临 床甲减 要充分考虑不同种族、人群妊娠期 TSH和 FT4参考值范围 的差异，以及不同药盒的检测结果变异性较大 有研究发现， TSH在中国妊娠早期妇女中的上限为 45mU/L ，妊娠中晚期还有一定的升高 目前未能提供绝对唯一的参考值 可以明确的是中国人在正常妊娠期 TSH水平比西方人高，不 能将 TSH2.53mU/L做为正常上限值切点 Yan Y,Dong Z,Dong L,et al.Trimester and method specific reference intervals for thyroid tests in pregnant Chinese women:methodology,euthyroid definition and iodine status can influence the setting of reference intervals.Clin Endocrinol(Oxf),2011,74(2)262269. 二 、妊娠期补碘 2018.5.15由中华医学会地方病学分会、中国营养学会和中华医学会内 分泌学分会共同制定并颁布了首部 中国居民补碘指南 2005年调查结果 分布在天津、河北、山东、江苏、安徽、河南、 山西等省市的 110个县、市、区 供应未加碘食盐，改水 水源性高碘地区 甲状腺 结节 碘 摄 入量 过 多或不足都能增加 结节 的患病率，因此要 适碘 饮 食 。如果是 结节 有自主功能 ， 导 致甲亢，要限制碘的 摄 入 甲状腺癌 近些年甲状腺癌 发 病率大幅度上升，并没有 发现补 碘与甲状腺癌 发 病率升高之 间 的相关性 ，因此，可以 正常碘饮食 ，但手 术 后行放射性清甲和清灶的患者，治 疗 前需要低碘 饮 食 甲亢 尽可能 忌用富碘食物和药物 甲减 甲状腺全切或完全破坏所致甲减 食 盐 是否加碘 对 甲状腺无明 显 影响 甲状腺腺叶切除或甲状腺 组织 尚有残留 正常碘饮食 碘缺乏所致甲减 常 发 生在碘缺乏地区 食用加碘食盐 是最有效的方法 碘 过 量所致甲减 常 见亚临 床甲减 需 查 找碘 过 量原因 限制碘的摄入 自身免疫甲状腺炎 碘 摄 入量是影响疾病 发 生 发 展的重要 环 境因素 碘 摄 入量增加 可以促 进 功能正常的 单纯 甲状腺自身抗体阳性的患者 发 展 为 甲状腺功能异常 建 议 甲状腺功能正常的自身免疫甲状腺炎患者 适当限碘 可以食用加碘食 盐 但适当限制海 带 、紫菜、海苔等富碘食物的 摄 入 甲状腺疾病患者补碘 儿童 在国家 级 、省 级层 面 处 于适宜水平 部分 监测县处 于碘 营 养缺乏状 态 （ 尿碘中位数不足 100ug/L） 孕 妇 按照国 际组织 推荐的孕 妇 尿碘中位 数 150ug/L的适宜下限 标 准， 约 2/3 的省份存在孕 妇 碘 营 养缺乏 特需人群 妊娠期妇女尿碘适宜界限值的研究 来自 CDC的研究 研究背景 WHO推荐使用孕妇尿碘中位数评估一个地区孕妇碘营养状况 标准为 150250ug/L 我国超过 50%的省份孕妇尿碘中位数未达标 孕妇尿碘中位数 150ug/L的国际标准是否符合我国实际情况，值得探讨 研究对象 尿 碘浓度低于 150ug/L， TSH低于 2.5， TgAb、 TPOAb阴性的健康孕妇 孕期全程食用碘盐 研究结果 膳食总碘摄入量中位数 231.17ug/d，达到中国居民膳食碘摄入量的 推荐值 230ug/d 该孕妇群体在整个孕期基本处于碘代谢正平衡状态 新生儿甲状腺功能均正常 研究结论 WHO推荐的孕妇尿碘中位数 150ug/L的标准可能并不适合我国实 际情况 做为孕妇碘营养状况评价的指标，我国妊娠期妇女尿碘适宜中位数 可能为 110130ug/L范围内 具体范围还有待进一步验证 碘盐 2030ug/g 推荐 6g/day，实际 20g/day 实际由食盐中碘摄入量 120180ug/day或 400600ug/day 中国居民膳食碘摄入量的推荐值 230ug/d 国 产爱乐维 - 港版 爱乐维 150ug 澳版 爱乐维 220ug 德国 爱乐维 150ug 福施福 - 玛 特 纳 220ug 润 康 150ug Nature Made - 多种维生素中碘含量 病例分析 30岁女性，妊娠 26周，因心慌就诊于当地医院， EKG 提示窦性心动过速，甲功结果如下： 既往史 和家族 史无特殊 查体： P 104次 /分，无突眼，无手颤，甲状腺 I 度大，质软，无触痛 诊断：甲亢，建议服用抗甲状腺药物治疗 甲亢 Yes or No？ Why？ 病例 1 妊娠期甲状腺功能的生理变化 应使用妊娠特异性甲状腺功能指标评估 目前妊娠期间甲功的推荐衡量指标是 TSH和 FT4 妊娠期甲亢 综合症和妊娠 Graves病鉴别： TRAb 亚临床甲亢 (TRAb无明显升高 ) 通常不需治疗 临床甲亢的治疗以 FT4为目标调整 甲亢 No！ 检查 TRAb &FT4 病例 2 29岁女性，甲减优甲乐替代治疗中，妊娠期间甲功检测结果如下： 34周 时胎儿心动过速，超声 提示胎儿甲状腺肿大 ，发生胎