老年患者抗真菌治疗的安全用药ppt课件

老年患者抗真菌治疗的安全用药 老年人老年人 慢性疾病慢性疾病 肝肾功能减退肝肾功能减退 多种药物多种药物 使用使用 复杂的复杂的 药物相互作用药物相互作用 肝肾负荷加重肝肾负荷加重 肝肾毒性增加肝肾毒性增加 PK/PD改变改变 安全有效 药物疗法是临床老年病学重大课题之一 默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社 变化特点 后果 肾脏重量 30岁后逐渐减少 药物清除率下降， 水、电解质的调节 能力下降、易发生 药物蓄积、水电解 质的紊乱 肾小球 滤过 每年以 0.75-1.05ml/min的速度递减， 31%-49%的老 年人 GFR 60ml/min， 肾脏血管床减少，肾脏血流量从 30-40岁的 1200ml/min下降至 80岁 600ml/min 肾小管的 调节 排泄及重吸收功能减弱， 70岁以上老人排泄功能降低 43.5%，重吸收功能降低 47.6% 肾素 -醛 固酮系统 老年人血浆肾素、血管紧张素和醛固酮浓度降低 30 50 老年医学与保健 ,2006 12(2):67 默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社 急性肾功能衰竭： 在 老年住院患者中 ARF发生率 为 20 % 35 %， 而 60岁及以上的 ARF患者占 同期 ARF患者的 57 % 64% 。 慢性肾功能衰竭： 老年人 慢性 肾功能衰竭的 发病率比中青年人 高 ，患病率在各个国 家 相差 较大，约 7 55 。 据统计我国每年每一百万人口中有 90 100人 进入肾功能衰竭阶段 老年医学与保健 ,2006 12(2):67 中华老年医学杂志 , 2003,22(4):197 生理功能的退 化 肾损伤的易感性 肾功能正常时，抗真菌药物 PK是 否稳定，有无必要调整剂量 肾功能异常时，抗真菌药物 PK是 否稳定，有无必要调整剂量 血液滤过时 抗真菌药物 PK是否稳定 抗真菌药物的肾脏安全性及 不良反应 老年人 肾功能异常 卡泊芬净 无需调整剂量 AUC略有上升 无需根据肾脏受损情况调整剂量 单剂给药 AUC略有上升，多剂给药无差异 米卡芬净 老年患者生理功能下降，故应慎重 决定使用剂量（中国） 无需调整剂量（欧美） 未提及（中国） 无需根据肾脏受损情况调整剂量（欧美） 氟康唑 按肾功能情况调整剂量 肾功能不全者慎用 肌酐清除率大于 50ml/min，无需调整剂量； 50ml/min，半量使用 伏立康唑 无需调整剂量 浓度升高，但安全性相仿 肾功能障碍对口服给药的 PK没有影响 中重度肾功能减退应用本品，可发生赋形剂蓄积 。 伊曲康唑 老年人慎用 肾功能异常慎用 老年人 肾功能异常（血清肌酐清除率， ml/min） 50-80 31-49 5-30 10 卡泊芬净 单剂 AUC上升 28% 无差异 AUC上升 30%-49% 多剂 轻度上升 血药浓度无差异 米卡芬净 单剂 Cmax AUC T1/2无差异 AUC、 Cmax无差异 氟康唑 80%氟康唑以原型的形式经肾排泄，半衰期与与肌酐清除率有明确相关性，因 此肾功能异常会明显影响氟康唑 PK。氟康唑在老年人 PK表现为清除率下降，半 衰期延长， AUC增大，研究认为这是由于老年人肾功能下降而导致的 伏立康唑 1 男性 Cmax 61%， AUC 86%，女性无差异 2浓度升高 80%-90%，但 安全性相仿 肌酐清除率 50ml/min时，环糊精 AUC上升 4倍， Cmax上升 50% Journal of Pharmaceutical Sciences 99:32913301 (2010) 环糊精是由 6个或更多的吡喃葡萄糖分子形成的环状低聚糖的总 称 ，常见的环糊精有 - 环糊精， - 环糊精， - 环糊精， - 环糊 精 四种。 环糊精能够增强药物的水溶性、稳定性、以及生物利用度，因 此 作为药物的赋形剂而广泛的应用于医药领域。 European Journal of Pharmaceutical Sciences 40 (2010) 376380 环糊精具有肝肾毒性，因此需要对其分子结构进行相应的修饰后，方才能在制药行 业使用。目前 FDA获批使用：硫代丁基醚 环糊精与羟丙基 环糊精 环糊精通过重吸收在肾小管内聚集，与胞膜的胆固醇结合，形成不可溶的复合物，影响 细胞结构完整性 Journal of Pharmaceutical Sciences 99:32913301 (2010) I II III A 对照组细胞 BF 为接触不同环糊精后 24小时细胞形态，结果显 示均表现为微绒毛的消失 ，以及细胞内空泡的形成 。 Food and Chemical Toxicology 49 (2011) 13871393 （ 1）临床试验显示 200mg/kg单次给药，在健康志愿者中未发现严 重的药物不良反应 （ 2） 200mg伏立康唑含有 3200mg环糊精，相当于 50kg患者次剂 量为 64mg/kg， （ 3）肌酐清除率 50ml/min时，环糊精 AUC上升 4倍， Cmax上升 50%，此时是否会因为环糊精的蓄积而导致不良反应呢？ 说明书的答案： 中度到严重肾功能减退（肌酐清除率 10 卡泊芬净 AUC 55% AUC 76% No data 50 mg QD (70mg load) 35mg QD (70mg load) - 米卡芬净 No data AUC/Cmax 22% AUC/Cmax 30% 100mg QD 100mg QD 100mg QD Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120128 棘白菌素类抗真菌药物游离 AUC/MIC 20 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):24092419 1989-2009年，共 39个研究，共涉及 8745患者 Meta分析 由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为米卡芬净，比例最低为卡泊芬净 *NA 卡泊芬净 阿尼芬净 米卡芬净 代谢 肝代谢，通过水解和 N-乙酰化代谢 发生自发的非肝脏化 学退变 非肝脏化学退变 肝脏代谢，通过芳香基 硫酸酯酶及邻苯二酚 -o- 甲基转移酶的作用 清除 /排泄 * 尿 41% 粪 34% 尿 80岁） 回顾性研究（ 2007.5-2010.5） 21名肝功能异常 29名肝功能正常 3名肝功能恶化 （ 1中度， 2重度） 18名肝功能稳定 2名肝功能恶化 （中度） 27名肝功能稳定 5名肝功能恶化 1名可能与卡泊芬净相关 4名与卡泊芬净无关 Chin Med J 2012;125(12):2240 抗真菌治疗前 抗真菌治疗后 安全有效的药物治疗是临床老年病学的重要方向。 安全用药需要考虑：药物对肝肾的毒性、老年患者 PKPD变化以及与其 他常用药物的相互作用。 氟康唑需根据肾功能情况调整剂量；伊曲康唑在老年人、肝肾功能不全 患者中均需谨慎使