超敏反应与自身免疫病PPT课件

IV型 超敏反应 n IV型或迟发型超敏反应（ delayed type hypersensitivity, DTH）是由特异性致敏效应 T细胞介导的细胞免疫应答的一种类型。 DTH反应中的最终效应细胞是活化的单个 核吞噬细胞。该型反应均在接触抗原 24小时 后才出现反应，故称为迟发型超敏反应。 机理 n DTH反应包括三个连续的过程，它们是： 1识别相（ cognitive phase）： CD4+和某些 CD8+T细胞识别存在于抗原呈递细胞（ APC）表面 上的外来蛋白质抗原。 2激活相（ activation phase）：为 T细胞分泌 细胞因子和增殖相。一旦 T细胞被 APCs激活，就能 通过分泌细胞因子而介导 DTH。 3效应相（ effector phase）：在 DTH中，效 应相可分成炎症和消退两步。炎症指的是血管内皮 细胞被细胞因子激活，血流中的白细胞聚集于抗原 进入的局部组织中。消退是由于外来抗原被细胞因 子活化的 M所清除。 常见疾病 传染性迟发型超敏反应 接触性皮炎 慢性肉芽肿 结核菌素反应 急性排斥反应 Poison ivy (常青藤 )/ poison oak(栎树 ) reaction active hapten molecule Contact dermatitis reaction to mango sap Contact allergy limited to the eyelids, due to secondary contact from hair dye containing paraphenylenediamine (对苯二胺 ) Allergy to ointment base. Patient was not allergic to active drug itself, but to the base. Contact dermatitis with ectropion caused by topocally applied ointment containing neomycin(新霉素 ). Patch test showed delayed hypersensitivity to neomycin and condition resolved with discontinuation of ointment Allergy to antihistamine(抗组胺药 ) ointment 结核菌素反应 接 触 性 和 结 核 菌 素 型 超 敏 反 应 接触性皮炎 正常皮肤接触性皮炎 结核菌素型超敏反应 内皮层微血管 角质层 上皮层 皮下硬结炎性疹块 细胞浸润 细胞浸润 Th 1细胞 多核巨大细胞 巨噬细胞 上皮样细胞 细菌 纤维母细胞 慢 性 肉 芽 肿 Type IV hypersensitivity the three forms Granuloma in a leprosy patient 型 别 参加成分 发病机理 临床常见病 I型 （速发型） IgE （ IgG4） IgE粘附于肥大细胞或嗜碱粒 细胞表面的 FcR 上，变应原 与细胞表面的 IgE结合，靶细 胞脱颗粒，释放生物活性介质 ，作用于效应器官 药物过敏性休克、血清 过敏性休克、支气管哮 喘、花粉症、变应性鼻 炎、荨麻疹、食物过敏 症等 II型 （细胞毒型） 例外：细胞刺激 型 IgG、 IgM 、 补体、 巨噬细胞 、 NK细胞 IgG 在补体、巨噬细胞、 NK细胞等 协同作用下溶解靶细胞。 抗体使细胞功能活化，表现为 分泌增加或细胞增殖等 输血反应、新生儿溶血 症、免疫性血细胞减少 症、抗膜性肾小球肾炎 等 甲状腺功能亢进 （ Graves） III型（免疫复 合物型） IgG、 IgM 、 IgA 补 体、中性 粒细胞 中等大小的免疫复合物沉积于 血管壁基底膜激活补体，吸引 中性粒细胞、释放溶酶体酶， 引起炎症反应 血清病、免疫复合物型 肾小球性肾炎、系统性 红斑狼疮等 IV型 （迟发型） T细胞 致敏 T细胞再次与抗原相遇， 直接杀伤靶细胞或产生各种淋 巴因子，引起炎症。 传染性变态反应、接触 性皮炎 四型超敏反应要点比较 T TB 不辅助 辅助 耐受 不耐受 自身抗原 外来抗原 Comparison of attenuated (live) and inactivated (killed) vaccines 特点 制剂特点 接种剂量及次数 恢复倾向 无毒或减毒的活微 生物 量较小，一般仅需要 一次 相对稳定性 不稳定 可以回复为毒株 强毒死微生物 量较大，需要多次 接种 较稳定 不 回复为毒株 免疫效果 较好，维持 3-5年甚至 更长 较差，维持半年至 一年 活疫苗 死疫苗 诱导的免疫类型 体液免疫和细胞 免疫 体液免疫为主 自身免疫 n 1 生理性自身免疫现象 n 自身免疫现象在正常人体内可起维持机体 生理自稳的作用。正常人血清可以测得多 种天然自身抗体，诸如抗肌动蛋白、肌凝 蛋白、角蛋白、 DNA、细胞色素 C、胶原蛋 白、髓鞘碱性蛋白、白蛋白、铁蛋白、 IgG 、细胞因子、激素等抗体，但这些抗体起 着维持机体自稳的作用。体内产生的自身 抗体有助于清除受损伤组织及其分解产物 。 n 不同淋巴细胞克隆间的相互识别，在体内 可构成独特型免疫网络，亦属于自身免疫 现象，它在通常情况下起着生理性免疫调 节作用，使机体对外来抗原的应答有一定 的自限性。 免疫应答过程各时相中自身 MHC的限 制作用更是说明机体在对外来抗原的识别 和排斥时，均须以对自身抗原识别为基础 。 n 当自身免疫表现为质和量的异常，自身抗 体和（或）自身致敏淋巴细胞攻击自身靶 抗原细胞和组织，使其产生病理改变和功 能障碍时，才形成自身免疫病（ autoimmune disease）。自身免疫与自身免疫病的关系可 能有三种情况： （ 1） 自身免疫引起疾病； （ 2） 疾病引起自身免疫； （ 3） 某些因素同时引起前两者。 2 病理性自身免疫应答的诱因 n 一、自身抗原与佐剂的作用 1）隐蔽抗原的释放 隐蔽抗原指体内某些与免疫系统在解剖位置 上处于隔绝部位的抗原成分。在手术、外伤或感 染等情况下，隐蔽抗原释入血流或淋巴道与免疫 系统接触，从而发生自身免疫。 2）经改变的自身抗原 一系列生物、物理、化学因子均可使自身抗 原成分改变，以致引起自身免疫反应。微生物感 染机体，破坏组织、细胞造成自身组织抗原改变 ，使之成为非已物质而产生自身抗体。化学药物 引起自身抗原的改变也并不少见。 n 3）交叉抗原 某些微生物的抗原与自身组织成分有 共同抗原性。因此在感染这些微生物后， 机体所产生的抗体或致敏淋巴细胞对有关 的自身组织也可产生免疫反应。 4）非特异免疫细胞刺激剂 非特异免疫细胞刺激剂，如佐剂、 T、 B细胞多克隆激活剂和近年来发现的超抗原 ，通过多克隆激活静止的自身反应性 T、 B 细胞，促进自身免疫应答甚至自身免疫病 的形成。 慢性病毒感染造成的自身免疫 二、机体因素 n 内因包括机体内各种重要条件因素。相同外因作 用下，内因条件不同，后果也不同。 1）遗传因素 临床上早就发现自身免疫性疾病的发生有家庭 史倾向。 2）机体免疫系统功能失常 统计数字表明体液或细胞免疫缺陷者自身免疫 病的发生率高于正常随机人群。胸腺功能不全、慢 性病毒感染、增生性变化等与自身免疫病的发生有 关。 3）年龄、性别及内分泌的影响 临床观察老年人中自身抗体检出率增高， 在 60 70岁以上的老年人中有 50%以上可以检出自身抗 体。 3 病理性自身免疫发生机制 n 一、禁忌株突变 通过体细胞突变可能产生被 Burnet称为禁忌的 细胞株，使在正常情况下已遭克隆清除的自身反 应性 T、 B细胞再现。 二、 T、 B细胞活化信号的出现 正常人体内存在一些自身反应性 T、 B细胞克 隆，因缺乏足够的激活信号而处于无应答状态（ 失活或静止状态）。一旦获得足够的激活信号， 便可产生正相应答。 n 三、 B细胞被多克隆激活 在 T细胞处于耐受的情况下，用 B细胞多克隆 激活剂直接刺激 B细胞，可导致自身抗体的产生。 例如，给小鼠注射 LPS与自身抗原并用，则可导致 特异性自身抗体生成。甲状腺球蛋白与 IPS合用可 诱发抗甲状腺球蛋白特异抗体。 四、 Th细胞旁路激活 此学说的基本观点是机体对某些自身抗原的 耐受性仅是由于 T细胞处于耐受状态，使 B细胞缺 少辅助信号而不能有效地活化。一旦通过旁路机 制获取 T细胞辅助信号， B细胞即可活化，产生自 身抗体。 n 五、自身反应克隆脱抑制 Ts细胞能抑制自身反应细胞， Ts细胞数量或 功能降低， TH和（或） Tcs细胞数量增多或活跃 ，使自身反应细胞发生脱抑制而功能亢进，都可 导致自身免疫的发生。 六、独特型网络激活 独特型 -抗独特型的相互作用极为复杂。在不 同的条件下 ,对自身免疫产生不同的调节作用，有 时抑制（自身耐受），有时增强。外来或体内自 身抗原均可通过此网络活化而造成自身免疫。 病理性自身免疫发生机制 4 自身免疫性疾病 n 一、自身免疫性疾病的基本特征 自身免疫性疾病往往同时具有以下特点： （ 1）患者血液中可测得高效价自身抗体 和（或）自身组织成分起反应的致敏淋巴 细胞。 （ 2）自身抗体和（或）自身致敏淋巴细 胞作用于靶抗原所在组织、细胞，造成相 应组织器官的病理性损伤和功能障碍。 n （ 3）在动物实验中可复制出相似的病理模 型，并能通过患者的血清或淋巴细胞使疾 病被动转移。 （ 4）病情转归与自身免疫反应强度密切相 关。 （ 5）除一些病因明了的继发性自身免疫性 疾病可随原发疾病的治愈而消退外，多数 原因不明的自身免疫病常呈反复发作和慢 性迁延。 （ 6）疾病的发生有一定的遗传倾向。 n 二、自身免疫病组织损伤机制 n 大量的资料证明，自身免疫病的病理损伤是由自 身免疫应答的产物包括自身抗体和（或）自身致 敏淋巴细胞引起的，后者造成病理损伤的机制与 各型超敏反应相同，以 II至 V型多见。 II型超敏反 应中，自身抗体与细胞膜或基底膜自身抗原结合 ，在膜表面形成免疫复合物。后者通过结合并激 活补体链锁反应，在膜表面出现补体活化反应产 物 C56789，对膜产生破坏性攻击，造成靶细胞裂 解或基底膜损伤。此外覆盖免疫复合物的靶细胞 被吞噬细胞加速吞噬（免疫调理）以及 K细胞进 行非吞噬性杀伤。 n III型超敏反应中，自身抗体与自身抗原在 血循环中相遇，形成免疫复合物，在一定 的条件下，沉积于相应部位的组织间隙， 局部免疫复合物结合并激活补体，补体活 化反应产物导致局部发生炎症反应。 IV型 超敏反应中，自身致敏淋巴细胞攻击局部 靶组织，造成局部炎症。 V型超敏反应则由 自身抗体结合并刺激靶细胞，使其功能亢 进。 自身免疫病组织损伤机制之一（ click the picture） 5 自身免疫病治疗原则 n 一 .抗炎药物 大剂量皮质激素的应用可有效地抑制一些重 症自身免疫病所致的炎症反应。其它抗炎药物如 水杨酸制剂、各种合成的前列腺素抑制剂等也被 广泛采用。淋巴因子和补体的拮抗剂亦有利于抑 制炎症反应。 n 二 .免疫抑制剂 环孢素 A（ cycrosporin A）是目前一种广为推 荐的免疫抑制剂，它是一种不溶性的真菌代谢产物，能有效地抑制 T细胞介导的细胞免疫反应。对 T细胞的作用主要是抑制某些基因特别是 IL-2基因 的转录，从而阻断 IL-2的合成和分泌，使 T细胞的 扩增和分化受阻。 n 三 .免疫调节 1清除或使某些免疫活性细胞失活。 2独特型抑制 （ 1）抗体的调控 抗独特型抗体在调节外来抗 原诱发的抗体生成起重要作用，它可能对自身抗 体的生成起抑制作用。 （ 2） T细胞疫苗 给动物注射髓鞘碱性蛋白特异 的减活 T细胞克隆（亚致病剂量），能有效地预防 实验性变态反应性及脊髓炎的发生。这可能是通过诱导生成针对效应 T细胞受体独特型的抑制性 T 细胞所致。 （ 3）抗原封阻或清除相应的自身反应性淋巴 细胞 已有实验证明，设计与自身抗原类似的多肽 片段，同自身抗原竞争性地结合到抗原呈递细胞的 MHC分子上，阻断自身抗原诱发的 T细胞应答 ，达到治疗自身免疫性变态反应性脑脊髓炎的效 果。 n 四 .血