抗充血性心力衰竭药物3

第 14章 抗 慢性心功能不全药物DRUGS USED IN CHRONIC CARDIAC INSUFFICIENCYKey points掌握：1.地高辛的药理作用、临床应用、不良反应及中毒救治2.强心苷类药物加强心肌收缩力的作用机制熟悉：1.治疗 CHF药物分类2. 血管紧张素转化酶抑制药治疗 CHF的作用机制及应用3.血管紧张素 （ AT1） 受体拮抗药的作用与应用Brief description慢性心功能不全 (充血性心力衰竭 ) （ Chronic cardiac insufficiency or Congestive heart failure,CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏输出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需要的一种病理状态。Causes of developing CHF心肌病：如心肌炎、扩张型心肌病，广泛前壁心肌梗死等；高血压、瓣膜病变、肥厚型心肌病、肺动脉高压或缩窄性心包炎等引起心室负荷过重及心室舒张充盈受限。Clinical symptoms心肌收缩力 动脉系统供血不足、静脉系统淤血 前后负荷 、耗氧量 、心率 、心输出量、组织缺血、肺淤血等 乏力、呼吸短促、外周水肿或肺水肿。第 1节 Pathology of CHF and the classifications神经内分泌变化 早期代偿，晚期代偿失调- 交感神经系统的激活： 是最敏感的调节与代偿机制 心收缩力增强、血管收缩等- 肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统(RAAS)的激活： 作用来得慢但持久 .血管收缩、心肌肥厚等心肌肾上腺素 受体信号转导的变化-心肌 1受体下调：- 1受体与兴奋性 Gs蛋白脱偶联 :-G蛋白偶联受体激酶 (GRKs)增加 :CHF时 心肌结构及功能变化 功能变化： 收缩性减弱 心率加快 前后负荷及心肌耗氧量增加 心脏收缩和舒张功能障碍 结构变化： 心肌细胞凋亡 ECM各种成分增多 心肌肥厚与重建 (remodeling)Purpose of treating CHF 传统目标：仅限于缓解症状，改善血流动力学变化 现代目标：除上述目标外，还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质量、降低患者死亡率和改善预后。Acting points of the drugs 加强心肌收缩力：即正性肌力作用药 (positive inotropic drugs)： 强心苷 、非强心苷类的正性肌力作用药l 扩血管及逆转心肌肥厚：血管紧张素 I转化酶抑制药 (ACEI) 降低前后负荷：扩血管药、利尿药Classifications 强心苷类：地高辛等 RAAS抑制药：卡托普利，氯沙坦等 利尿药：呋塞米，氢氯噻嗪等 其他治疗 CHF的药物：（ 1） 受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔等（ 2）钙拮抗药：氨氯地平等（ 3）非强心苷类正性肌力药物：米力农等（ 4）其他扩血管药：硝酸甘油，硝普钠等第 2节 强心苷类cardiac glycosides 是一类有强心作用的苷类化合物 主要来源于植物玄参科、夹竹桃科植物紫花洋地黄，毛花洋地黄 药物有洋地黄毒苷（ digitoxin）地高辛（ digoxin）去乙酰毛花苷（ Deolanoside,又名西地兰） 毒毛花苷 K（ strophantin K）Relationshipbetween the structure andeffectl苷元： 强心所必需，有三个活性部位-C3位点有 -羟基；-C14位点有 -羟基；-C17位连接 构型的不饱和内酯环；l糖： 葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影响强心苷的药动学特点体内过程 根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷 K。 可表现如下特点： 从口服制剂到注射剂应用； 从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄； 从长效到短效。 洋地黄毒苷生物利用度较高（ 90%100%）， 有肠肝循环故作用持久； 地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓度。地高辛（ digoxin ）Pharmacological actions一、心脏1. 正性肌力作用选择性作用于心肌，加强心肌收缩力 心输出量增加 动脉供血增多、心脏排空完全 心衰症状被纠正 。 特点： 提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷。舒张期相对延长，有利于心肌休息 增加 心衰患者 的心输出量 降低 心衰患者 的氧耗量正性肌力 作用机制 增加兴奋时心肌细胞内 Ca2+量 - 治疗量强心苷 适度抑制心肌细胞 Na+、 K+-ATP酶 （强心苷受体） Na+-K+主动交换 胞内 Na+、K+ Na+-Ca2+双向交换 Na+外流 、 Ca2+内流 或 Na+内 流 、Ca2+外流 胞内 Ca2+ “以钙释钙 ”,促进内钙释放 胞内游离Ca2+ 心肌收缩力 中毒量强心苷 强烈抑制Na+、 K+-ATP酶 胞内 Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性 、传导性 心律失常2.负性频率作用（减慢窦性频率）机制：继发于正性肌力作用，使迷走神经兴奋；增加心肌对迷走神经的敏感性。 心脏作功 ，耗 O2 心脏休息时间，有利于心功能恢复 回心血量 心搏量 冠脉血液灌注时间 ，心肌供血供O23. 对心肌电生理特性的影响电 生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野 纤维自律性 传导性 有效不应期 （ 1） 降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率） ：增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的 K+外流，增加最大舒张电位，自律性降低。 （治疗量）（ 2） 减慢房室结传导性（负性传导） ：增强迷走神经活性，减少Ca2+内流 。 （治疗量）（ 3） 缩短心房肌有效不应期 ：迷走神经促 K+外流所介导。 （治疗量）（ 4） 提高浦氏纤维的自律性（正性自律性） ：抑制浦氏纤维的 Na+-K+-ATP酶，胞内缺 K+， 减少最大舒张电位，导致自律性提高。是强心苷 中毒引起心律失常的机制。4. 对心电图 (ECG)的影响 治疗量 T波压低，甚至倒置； S-T段呈鱼钩状，与动作电位 2相缩短有关。 随之 P-R间期延长，说明房室传导减慢。 Q-T间期缩短，反映心室收缩期缩短，提示浦肯野纤维 ERP及APD缩短。 P-P间期延长，说明心率减慢 . 中毒量 ： 可引起各种心律失常二 对神经和内分泌系统的作用1. 对神经系统的作用 治疗量： 直接 /反射性抑制交感神经活性 增强迷走神经活性 中毒量： 增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常的发生 兴奋 CTZ引起呕吐 中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等2. 对内分泌的影响 抑制 RAAS系统， 血浆肾素活性， AngII及醛固酮的含量促进 ANP分泌，恢复 ANP受体敏感性三 利尿作用 对心衰患者利尿明显