达比加群特异性逆转剂

NOACs逆转剂 研究进展 REVERSE AD研究结果解读1.0口服抗凝药的引入标志着抗凝治疗第一阶段的开端VKA=维生素 K逆转剂； PK=药代动力学； PD=药效学1. Turpie AG. Eur Heart J 2008; 2. Khoo CW et al. Int J Clin Pract 20091.0抗凝治疗VKA1.0 第一 代 口服抗凝 药VKA为 血栓栓塞事件提供了必要的保 护然而， VKA具有 较 多的局限性 ： 治 疗 窗狭窄 不 稳 定、不可 预测 的 PK/PD 众多与食物 、 药 物的相互作用 需要常 规 抗凝 监测 和 剂 量 调 整 起 效和失效 缓 慢免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 NOAC使血栓性疾病的治疗发生了变革VKA=维生素 K逆转剂； NOAC=非维生素 K拮抗剂口服抗凝药； SE=全身性栓塞； VTE=静脉血栓栓塞症1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014; 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;4. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 5. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013; 6. Ruff CT et al. Lancet 2013;7. van Es N et al. Blood 20141.0VKA1.0抗凝治疗NOAC2.02.0 50年后NOAC解决 传统 治 疗药 物很多 问题 NOAC在 临 床 试验 中表 现 出 较华 法林更佳的 疗 效和安全性特征 15 在房 颤 患者的卒中 预 防方面：NOAC降低了卒中 /SE、大出血和颅 内出血 风险 6 在 VTE的急性期治 疗 方面： NOAC与 华 法林 疗 效相似，并降低大出血 风险 7免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 新变革 ： NOAC特异性逆转剂的成功研发标志着抗凝治疗的新阶段1.0VKA1.0抗凝治疗NOAC2.03.0 有逆转剂的 NOAC随着 Idarucizumab(依达赛珠单抗 )在美国和欧盟的获批，达比加群成为第一个拥有特异性逆转剂的 NOAC3.0 变 革特异性逆 转剂标 志着抗凝治 疗 的新 阶 段免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 抗凝治疗 3.0时代 ： 关键问题NOACs逆转剂研究现状1REVERSE AD 研究解读2NOACs逆转剂在临床中的使用3免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 NOACs逆转剂的必要性两种剂量的达比加群安全性相较华法林均有获益7RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; Connolly SJ et al. N Engl J Med 201420% 相似 70% 59% 达比加群 150 mg BID 达比加群 110 mg BID33% 大出血 颅内出血威胁生命的出血20% RE-LY 结果 vs 华法林达比加群相比其他药物的良好安全性已在临床实践中得到一致 证实所选分析的结果。 *颅内出血，大出血和胃肠道出血。参考文献见幻灯备注越来越多的真 实 世界研究 证实 达比加 群与 阿 哌 沙班具有相似的安全性 612达比加群 vs 阿 哌沙班vs达比加群的出血 风险 *6,13-15和死亡 6,13,15发 生率更低达比加群 vs 利伐沙班vs达比加群大出血 发 生率与 华 法林相似或更低 17达比加群 vs 华法林vs9免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 在一些紧急情况下， NOAC治疗的患者可能需要逆转抗凝作用交通意外 跌倒骨折房颤患者开始 OAC治疗紧急手术时间 (年 )急诊心脏手术!紧急情况下，时间就是生命，优化 NOAC患者的处理流程就显得非常重要在特定紧急情况下，可能需要快速逆转 NOAC的抗凝作用急诊手术或操作 无法控制的出血特异 性逆转剂在 这些情况下能消除患者体内 NOAC的作用当特异性逆 转剂 消除抗凝作用后，可能 还 需要其他手段（如手 术 、 补 液）来 纠 正潜在的出血因素及其后 续 症状。11NOAC=非维生素 K拮抗剂口服抗凝药免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 NOAC的 特异 性逆转剂可能 促进房颤患者接受卒中预防 治疗1. Sarich et al. Am Heart J 2015 (Anticoagulant-Induced Bleeding and Reversal Agents Think Tank co-sponsored by the Cardiac Safety Research Consortium and the FDA on 22 April 2014)“ NOAC的特异 性逆转剂如果 能够成功 研发，将 增强临床医生和患者对这类新药的信心，并 提高非瓣膜病房颤患者接受卒中预防治疗的 比例 ” 1多达一半的房颤患者仍未 接受抗凝 药物治疗 110NOAC=非维生素 K拮抗剂口服抗凝药免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 此外 ,逆转剂对在极少数情况 下 需要紧急手术或操作，治疗威胁生命的出血的患者有益处理想的逆转剂应该具备什么特点？易于使用 无促凝作用持续有效 效果可预测完全逆转迅速起效特异性靶向作用于NOAC广泛易得12NOAC=非维生素 K拮抗剂口服抗凝药免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 Schiele F et al. Blood 2013; Lu G et al. Nat Med 2013;Ansell J et al. N Engl J Med 2014目前在研的 NOAC逆转剂NOAC 逆 转剂 作用靶点 作用机制Andexanet alfa(PRT064445, Portola)Xa因子抑制 剂(直接 2. Pollack C et al. N Engl J Med 2015; 3. Pollack C et al. Thromb Haemost 2015; 4. Boehringer Ingelheim， data on file; 5. US FDA 2015 press release， 16 October 2015; 6. European Commission Community Register of Medicinal Products for Human Use 2015; 7. ClinicalT Identifier： NCT02329327; 8. Portola Pharmaceuticals press release， 18 Dec 2015; 9. Portola Pharmaceuticals press release， 17 August 2016; 10. Portola Pharmaceuticals press release， 19 August 2016; 11. Ansell JE et al. N Engl J Med 2014; 12. Ansell JE et al. Thromb Res 2016根据当局批准，广泛可得2015年 10月获得 FDA批准52015年 11月获得 EMA批准 等 62015年 2/3月向 EMA/FDA和其他机构申报2016年 10月完成在需要紧急手术 /大出血患者中的研究 24健康志愿者中的研究Idarucizumab(依达赛珠单抗 ) 1针对达比加群没有获得加速批准 102016年 8月 FDA 推迟批准 92016年 8月EMA接受复审 102015年 12月向 FDA申报 8大出血 患者中的 研究； 2015年 1月开始 7健康志愿者中的研究Andexanet alfa1 针对因子 a抑制剂健康志愿者中的研究 11,12Ciraparantag (PER977)1 通用13NOAC=非维生素 K拮抗剂口服抗凝药免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 Idarucizumab（依达赛珠单抗）主要特点及三期临床研究Idarucizumab(依达赛珠单抗 )是达比加群的特异性拮抗剂Boehringer Ingelheim. Data on file; Schiele et al. Blood 2013; van Ryn J. AHA 2012Idarucizumab 与达比加群结合形成难以解离的复合物Idarucizumab达比加群凝血酶人源化的 Fab片段 对达比加群的亲和力比达比加群对凝血酶的亲和力高 350倍无内在的促凝和抗凝活性静脉 用药，立刻起效 半衰期短 免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 在志愿者中， Idarucizumab（ 依达赛珠单抗） 能立即、彻底、持续地逆转达比加群的抗凝活性dTT， 稀释凝血酶时间Glund S et al. Clin Pharmacokinet 2016基线均值正常上限9085807570656055504540353025-2 0 0.5 1 1.5 2 4 8 12 16 20 24注射给药结束后时间 (小时 )抗凝活性(dTT, s)4564 岁 ， 达比加群 220 mg BID+ Idarucizumab（ 依达赛珠单抗） 5 gIdarucizumab（依达赛珠单抗） 或安慰剂i 在肾功能受损的志愿者中，Idarucizumab（依达赛珠单抗 ） 同样能立即、彻底、持续地逆转达比加群的抗凝活性6580 岁 ， 达比加群酯 220 mg BID + Idarucizumab（依达赛珠单抗） 5 g 16免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 不同受 试人群对 Idarucizumab（ 依达赛珠单抗）的耐受性良好在超过 200名志愿者的所有人群中，未出现药物相关不良事件没有提示免疫反应的不良事件发生治疗组和安慰剂组的不良事件与局部耐受性相似无促凝作用所有安全性评估参数都未改变Glund S et al. Lancet 2015; Glund S et al. Thromb Haemost 2015; Glund S et al. Clin Pharmacokinet 2016; Eikelboom J et al. Circulation 2015; Praxbind： EU SPC， 2015 17免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 19aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin time; ECT, ecarin clotting time; TT, thrombin time; Pollack C et al. N Eng J Med 2017; Pollack C et al. Thromb Haemost 2015次要 终 点12 h 24 h 30 d 90 d随防Haemostasis within 24 hours (non-ICH)Haemostasis during procedure/surgeryDetermined locally入院Group A: 无法控制的出血Group B: 急诊手术或 操作两瓶给药间隔5 g idarucizumab (22.5 g 静注 )015 分钟 血栓事件抗凝 治 疗 重 启死亡率 aPTT / TT 药 物水平 免疫原性39个国家的 173个中心入组 503 名达比加群经治患者2 h 4 h1 h 20 min4小 时 内达比加群 抗凝效 应 逆转 (基于dTT 或ECT)主要 终 点采血 时间 点RE-VERSE AD 是一项多中心、开放标签、单臂 III期临床试验第 一 瓶给 药前RE-VERSE AD: 503例患者的最终结果 2017年 7月发表于 New England Journal of Medicine Pollack et al. N Engl J Med 2017Group A: 无法控制的出血 N=301 (60%)Group B: 紧急手术或操作N=202 (40%)45.5% 胃肠道出血 32.6% 颅内出血 In 25.9% 创伤所致出血主要病因为急腹症、骨折和心血管系统疾病ii24免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 RE-VERSE AD A组受试者 (n=301)： 因大出血入组的 患者21*出血病例可能发生在 多 处 ; Pollack C et al. N Engl J Med 2017出血 类 型 * N (%)颅 内 98 (32.6)大 脑 内 39硬膜下 26蛛网膜下 53胃 肠 道 137 (45.5)上部 47下部 52未知 42肌 间 9 (3.0)腹膜后 10 (3.3)心包 7 (2.3)关 节 腔 5 (1.7)眼 1 (0.3)其他 52 (17.3)未归类 4 (1.3)校正后 ISTH 出血严重程度 :88% 大出血和危及生命的出血其他特点38% 血流 动 力学不 稳 定20% 需要外科手 术26% 与 创伤 相关RE-VERSE AD B组 (n=202):因 各种原因需紧急手术 /操作的 患者2224%20%18%8%7%7%5%4%3%1.5%0.5%0.5%RE-VERSE ADA组和 B组患者 基于 dTT评估的逆转达比加群抗凝活性的作用aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin timePollack et al. N Engl J Med 201710th/90th percentilesMedian and 25th/75th percentiles Assay upper limit of normalIdarucizumab依达赛珠单抗 ) 给药后时间Group A:无法控制的出血 (n=293) Group B:急诊手术或操作 (n=195)dTT (s)1107060504030100908024 h0BaselineIdarucizumab (依达赛珠单抗 ) 5 g1030min1 h 2 h 12 h4 h120dTT (s)300BaselineIdarucizumab依达赛珠单抗 ) 给药后 时间1030min1 h 2 h 12 h4 h 24 hIdarucizumab (依达赛珠单抗 ) 5 g11070605040100908012025免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 Group A: 颅外出血止中位时间 2.5小时*Serial CT scans were not mandated by the protocol; Cessation confirmed within 24 hours in 134/198 bleeding stopped before treatment in two patients and could not be determined in 67 patients; Local investigator-determined time to bleeding cessation. Pollack et al. N Engl J Med 2017; Pollack et al. Presented at ISTH 2017301例患者出血分类可评估非颅内出血 (n=198)198例可评估的非颅内出血 出血停止中位时间 不可评估非颅内出血 (n=5)颅内出血 (非可评估 )* (n=98)2.5 小时27胃肠道 (n=120)非胃肠道 (n-78)免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 Group B:显示 大部分患者 术中止血正常Pollack et al. N Engl J Med 2017202例患者中有 197例 (97.5%)进行 了外科手术，围手术期 止血情况从首次给药到手术的总体时间（中位数）281.6 小时正常 (93%)中 度异常 (1%)轻度异常 (5%)严重异常 (0%)免责 声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗 )尚未 在中国获得 批准，该 信息仅用于科学交流 NOACs逆转剂在临床中的使用可能需要使用逆转剂的情况Levy et al. J Thromb Haemost 2016 威胁生命的大出血 (如 颅内出血 ) 重要器官出血 (如眼内出血 ) 或封闭空间出血(如后腹膜、心包出血 ) 持续出血 (尽管使用了控制出血的措施，出血仍持续 )发生大出血的患者 :患者需要紧急 /急诊手术时例如 .急症心脏外科或神经外科手术、急腹症28依达赛珠单抗易于使用且无禁忌症Praxbind: EU SPC, 2015无需根据临床情况进行调整固定剂量 5 g可静脉输注或注射保质期 : 30个月28C冷藏储存可在 24小时后重新使用达比加群可在任意时间开始使用肝素重启抗凝治疗Idarucizumab（依达赛珠单抗 ）和其他抗凝 药逆转剂有 什么不同 ?aPCC=活化凝血酶原复合物； FFP=新鲜冰冻血浆； PCC=凝血 酶原复合物 ; rFVIIa=重组活化因子 VIINOAC=非维生素 K拮抗剂口服抗凝药 ;OAC=口服抗凝药物1. Pollack CV et al. N Engl J Med 2015; 2. Diaz MQ et al. Haematolgica 2013; 3. Goldstein JN et al. Lancet 2015; 4. Sarode R et al. Circulation 2013; 5. NovoSeven： EU SPC， 2014; 6. KCENTRA： US PI， 2014; 7. Hanley JP. J Clin Pathol 2004 仅用于使用维生素 K逆转剂治疗的患者 缓慢恢复生理性凝血因子的合成，且患者之间存在明显的个体差异 7维生素 K