第三十三章肾上腺皮质激素类药物

1,贵州医科大学药理教研室,第三十三章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormone Agents,教学基本要求,掌握：糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、 临床应用、不良反应及应用注意事项。 熟悉：盐皮质激素、促皮质素的作用特点和主要临床用途。大纲要求：识记：糖皮质激素类药物的概念及药名；领会：糖皮质激素类药物的生理作用、药理作用、等的机理；综合应用：糖皮质激素类药物在严重感染性疾病应用时应注意的注意事项。,2,Adrenocortical Hormones,垂体、下丘脑、内分泌器官,3,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,4,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质 球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids, MC)束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC)网状带：性激素(sex hormones),5,6,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质分泌的所有激素的总称。分为：糖皮质激素(glucocorticoids, GC)：由皮质束状带合成分泌，包括氢化可的松、可的松等，受ACTH的调节，主要影响糖代谢，对水盐代谢影响较小。盐皮质激素：由皮质球状带合成分泌，包括醛固酮、去氧皮质酮等，它主要受RAAS系统的调节，主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小。性激素，由皮质网状带分泌。通常所指的肾上腺皮质激素，不包括性激素。,7,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】,1、共同的结构特点 C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。,8,2、盐皮质激素的结构特点： C17上无羟基 C11无氧（如11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（如醛固酮）3、糖皮质激素的结构特点： C17上有羟基 C11位有酮基或羟基,9,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢作用更弱。但C6、C9 位同时引入氟，则抗炎作用和钠水潴留作用都明显增强。,10,第一节 糖皮质激素类药物,糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的调节。 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。,11,天然品：可的松、氢化可的松,短效,中效,长效,泼尼松 、泼尼松龙 曲安西龙、氟泼尼松龙 地塞米松、倍他米松,合成品,12,分类,糖皮质激素的调节,13,14,糖皮质激素节律性分泌,正常人的GC呈脉冲式分泌，有一定的昼夜节律性。正常人在一般情况下氢化可的松每天分泌10mg；每天上午8时血浆浓度约为16mg/100ml；下午4时则只约有4mg/100ml。了解GC分泌昼夜节律对制订GC给药方案有指导意义。,15,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右.,16,17,【体内过程】 脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率； 可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用； 氢化可的松：p.o. 12h 高峰，维持810h，蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合），肝病时CBG，作用；肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用。 严重肝功能不全者用氢化可的松或泼尼松龙。,18,药物作用,生理剂量：影响正常的物质、水盐代谢。应激状态：分泌大量的激素，机体适应内外环境变化所产生的刺激。药理剂量：除影响物质、水盐代谢外，还有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。,19,1）糖代谢（carbohydrate metabolism） 肝糖原、肌糖原、血糖机制： 促进糖原异生（gluconeogenesis）； 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程； 减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用。,诱发、加重糖尿病,1、对代谢的影响,20,2）蛋白质代谢（protein metabolism）,促进分解，增加血清中氨基酸含量和尿中氮排泄量，造成负氮平衡。 抑制合成（大剂量）（减少氨基酸向细胞内转运）。 大量长期使用：-抑制蛋白质合成 负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩，骨质疏松，生长发育缓慢，伤口、骨折愈合缓慢。高蛋白饮食必要时合用蛋白质同化激素,21,3）脂质代谢（fat metabolism）,促进分解 抑制合成-短期使用无明显影响大量长用：胆固醇，脂肪重新分布向心性肥胖,四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用）满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）,22,23,向心性肥胖,24,25,诱导特殊的mRNA合成特殊蛋白质合成抑制细胞膜转运功能促进肝细胞多种RNA及酶蛋白合成,4）核酸代谢（nucleic acid）,5）水和电解质代谢（water and salt metabolism）,保钠排钾钙离子：减少小肠吸收 抑制肾小管重吸收大量长用：浮肿、高血压、低血钾、低血钙,26,2、允许作用（permissive action）,对某些组织细胞无直接效应，可给其他激素发挥作用创造有利条件，可增强其他物质的作用。-允许作用 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升高血糖作用,27,3、抗炎作用（Anti-inflammatory action）,特点:1）强大2）非特异性: 对抗各种因素引起的炎症反应3）抑制炎症反应的全过程: 炎症早期:(-)毛细血管扩张，渗出，浸润 红、肿、热、痛炎症后期:(-)毛细血管和成纤维细胞增生延缓肉芽形成防止疤痕和粘连，后遗症4）抗炎不抗菌，且抗炎同时：机体抵抗力感染扩散,28,抗炎作用 二重性:,多种原因,物理化学免疫感染,多因素所致炎症均有效,早期:红、肿、热、痛后期:后遗症的产生,有利方面,炎症各期,29,不利方面,防御机能，易致感染扩散,影响创伤愈合,30,机制： 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（glucocorticoids receptors，GR）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,31,机制：1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响诱导脂皮素1生成抑制磷脂酶A2花生四烯酸炎性介质PG、LT、PAF 。抑制诱导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断相关介质的产生（NO、PG）,32,机制：2）对细胞因子及粘附因子的影响细胞因子：TNF、IL-1、2、6、8减少粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达3）诱导炎性细胞凋亡 由GR介导基因转录变化，引起C-myc、C-myb基因表达下降，激活某些（caspase，核酸内切酶）而导致细胞凋亡。,33,4、免疫抑制与抗过敏作用,1）免疫抑制（Immunosuppression）具有种属差异性干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂与增殖抑制淋巴细胞的DNA和蛋白质合成阻断T细胞诱发的巨噬细胞和单核细胞聚集,34,免疫抑制作用：对免疫过程的许多环节均抑制。首先抑制巨噬c对抗原的吞噬和处理。其次，对敏感动物由于淋巴c的破坏和解体，血中淋巴c迅速；大剂量GC可使人淋巴c移行至血液以外的组织（如骨髓、肝、淋巴结等），也使血中淋巴c。治疗量抑制细胞免疫抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，并能减轻一些自身免疫性疾病的症状；大剂量干扰体液免疫抗体生成，其原因可能与其选择性作用于T cell亚群有关。已知，辅助T cell(TH)能促进B cell增殖，抑制T cell(TS)能抑制B cell分化，而后者的作用可被GC所增强。,35,目前认为抑制免疫的机制：,1、诱导淋巴细胞DNA降解（淋巴组织，特异性）2、影响淋巴细胞的物质代谢 抑制GS、Aa及核苷的跨膜转运 减少DNA、RNA和Pr合成 RNA聚合酶活性，ATP生成3、诱导淋巴细胞凋亡4、抑制核转录因子NF-B活性 与NF-B的p65亚基结合，抑制其与DNA结合 增加NF-B抑制蛋白IB基因转录,36,）抗过敏作用,GCS能减少过敏介质的产生（抗原-抗体反应肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT、缓激肽和慢反应物质等）,37,、抗毒作用（Anti-endotoxin）,-对内毒素的耐受力，中毒反应症状减轻-不能中和内毒素，对外毒素无效,38,39,6、抗休克作用（Anti-shock）,抗炎、免疫抑制及抗毒作用等的综合作用。1）抑制某些炎性因子的产生，改善微循环。2）稳定溶酶体膜，减少MDF（心肌抑制因子）生成。3）扩张痉挛血管（降低血管对某些缩血管物质的敏感性）。兴奋心脏。4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。,7、其他作用,1）退热作用稳定溶酶体膜、内热原释放、体温中枢对内热原反应2）血液与造血系统：（刺激骨髓造血）血中RBC、Hb；血小板、纤维蛋白原；中性粒细胞增多（浸润与吞噬），血中淋巴细胞减少3）中枢神经系统：减少脑中氨基丁酸的浓度，提高兴奋性（欣快、激动、失眠），偶可诱发精神失常降低电兴奋阈，促使癫痫发作。精神病、癫痫病人禁用,40,4）消化系统胃酸、胃蛋白酶，促进消化；胃粘液诱发或加重溃疡5）骨骼抑制成骨细胞，减少胶原合成，促进胶原及骨质分解，排钙骨质疏松，易骨折。6）心血管系统对活性物质的反应性增强，增加血管壁肾上腺受体的表达，可致高血压。,41,42,43,44,【生理作用】1、糖代谢2、蛋白质代谢3、脂肪代谢4、对水盐代谢的影响5、对血细胞生成与破坏的影响6、对血管反应的影响7、在应激反应中的作用,【药理作用】 1、抗炎作用 2、免疫抑制作用 3、抗毒作用 4、抗休克作用 5、对血液成分的影响 6、中枢作用 7、其它作用,45,【临床应用】 1、严重感染或炎症 2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病 3、抗休克治疗 4、血液病 5、局部应用 6、替代疗法,46,1、严重感染或炎症（1）严重急性感染细菌性感染 应用有效抗菌药物激素病毒性感染（少用）,（2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症：结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等，可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连。非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连。（3） 在眼科中应用,47,2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病： 首选，综合治疗，不易单用。（2）过敏性疾病： 主要应用肾上腺素受体激动剂、抗组胺药 严重或无效时,合用激素。（3）器官移植排斥反应（合用免疫抑制剂）,48,3、抗休克治疗,（1）感染中毒性休克： 及早、短时间、大剂量突击使用。（2）过敏性休克： 首选AD，严重者，加用大剂量激素。（3）低血容量性休克： 补充血容量后效果不佳者加用大剂量激素,49,4、血液病 急淋、再生障碍性贫血、粒细胞减少症， 血小板减少症、过敏性紫癜。 5、局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣有效。 肌肉韧带或关节劳损（普鲁卡因醋酸羟化可的松）6、替代疗法 急慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切术后,50,不良反应 二大类：久用所致，停药所致一、长期大量应用： 1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）： 肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿病等；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素D。 禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。,51,2、诱发、加重感染：（免疫抑制）3、消化系统并发症 诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔。4、心血管系统并发症： 高血压、动脉粥样硬化5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等6、糖尿病：糖耐量受损、类固醇性糖尿病 （降低组织利用，抑制肾小管重吸收）7、其他：欣快、失眠等。 精神病，癫痫病禁用或慎用。,52,长期应用糖皮质激素后的不良反应,欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状),还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡等。,53,二、停药反应： 1、医源性皮质功能不全： 原因：负反馈，ACTH 皮质萎缩 症状：恶心，呕吐，低血糖，低血压，休克等。 防治：（1）缓慢停药 （2）停药后连续应用ACTH 7天 （3）停药1年内遇应激情况应及时补足2、反跳、停药症状： 久用减量太快或突停致原病复发或恶化 加大剂量再行治疗,54,用法与疗程 1、大剂量冲击疗法： 危重者，氢可：200300mg/人/次，静脉给药 一日量可超过1g，后逐渐减量，不超过35天。 宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血。 2、一般剂量长期疗法： 慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。 泼尼松1030mg，p.o.，tid，渐减至最小维持量 1）每日晨给药法：短效激素，如氢可 2）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙） 3、小剂量替代疗法： 一般维持量 补充疗法 如氢可1020mg/日,55,56,第二节 盐皮质激素类药物,57,作用：保Na+、排K+。用途：替代疗法 用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质平衡。,58,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素（ACTH） 维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质激素的分泌（皮质功能完好时）。 （ACTH缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌）用途：1、诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质功能不全。,59,二、皮质激素抑制药,米托坦(mitotan)1、选择性使束状带、网状带萎缩坏死。2、用于不可切除的皮质癌 切除后复发癌 皮质癌术后辅助治疗,60,美替拉酮(metyrapone)1、抑制11-羟化反应2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症3、还可用于垂体释放ACTH功能试验。,61,安鲁米特(aminoglutethimide),1、阻断类胆固醇生物合成，抑制氢化可的松和醛固酮合成。2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症3、与美替拉酮合用，治疗垂体所致ACTH过度分泌引起的库欣综合征,62,复习题1 、糖皮质激素类药物的作用、作用机制、临床应用、不良反应及注意事项。2、如何正确看待糖皮质激素的抗炎作用？3、何为每日晨疗法或隔日疗法，意义是什么？4、盐皮质激素、ACTH和皮质激素抑制药的用途。,63,64,贵州医科大学药理教研室,第三十三章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormone Agents,1糖皮质激素用于慢性炎症的目的在于：A具强大抗炎作用，促进炎症消散B抑制肉芽组织生长，防止粘连和疤痕C促进炎症区的血管收缩，降低其通透性D稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶的释放E抑制花生四烯酸释放，使炎症介质PG合成减少,65,2关于糖皮质激素诱发胃十二指肠溃疡的叙述，下列哪项是错误的：A使胃酸分泌增加B使胃蛋白酶分泌增加C. 抑制胃粘液分泌D直接损伤胃肠粘腆组织E降低胃肠粘膜的抵抗力,66,3糖皮质激素隔日疗法的给药时间是：A隔日中午B隔日下午C隔日晚上D隔日午夜E隔日早晨,67,4中毒性菌痢合用糖皮质激素目的是： A减轻腹泻 B减轻腹痛C提高机体对内毒素的耐受D中和内毒素 E提高抗生素的抗菌作用,68,5糖皮质激素对血液和造血系统的主要作用是：A使红细胞增加B使中性粒细胞增加C使血小板增加D刺激骨髓造血功能E提高纤维蛋白原浓度,69,6糖皮质激素抗炎作用的基本机制是：A减轻渗出、水肿、毛细血管扩张等炎症反应B抑制毛细血管和纤维母细胞的增生C稳定溶酶体膜D增加肥大细胞颗粒的稳定性E影响了参与炎症的一些基因转录,70,7长期应用糖皮质激素，突然停药产生反跳现象，其原因是：A病人对激素产生依赖性或病情未充分控制BACTH突然分泌增高C肾上腺皮质功能亢进D甲状腺功能亢进E垂体功能亢进,71,A肾上腺素2受体B抑制抗原抗体反应C阻断腺苷受体D拮抗M胆碱受体E稳定肥大细胞膜，抑制致炎物质释放8氢化可的松平喘的主要机制 9肾上腺素平喘的主要机制是 10色甘酸二钠平喘的主要机制 11抗胆碱药平喘的主要机制是,72,B,A,E,D,A抑制巨噬细胞中氮合成酶B. 基因效应C. 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理D. 提高机体对细菌内毒素的耐受力E. 抑制生长素分泌和造成负氮平衡12糖皮质激素抗中毒性休克作用 13糖皮质激素抗炎作用 14糖皮质激素免疫抑制作用 15糖皮质激素影响生长发育,73,D,B,C,E,16糖皮质激素是通过哪些环节产生免疫抑制作用?答：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 干扰淋巴细胞识别及阻断淋巴母细胞增殖。加速淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少。干扰体液免疫，使抗体生成减少。消除免疫反应所致的炎症反应。,74,17糖皮质激素的主要药理作用有哪些?答：抗炎作用：能对抗各种原因引起的早期渗出性炎症，抑制炎症后期毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。免疫抑制作用。抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。抗休克作用。刺激骨髓造血机能：糖皮质激素能使红细胞和血红蛋白含量增加，中性粒细胞增多。,75,18阐述糖皮质激素抗休克作用机制。答：加强心肌收缩力，使心输出量增多。降低血管对于某些缩血管活性物质的敏感性，舒张痉挛血管，改善微循环。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)的释放，从而防止蛋白水解酶的释放以及由MDF所致的心肌收缩无力及内脏血管收缩。提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓解由内毒素所致的高热等全身毒血症状。,76,19长期应用糖皮质激素可引起哪些代谢紊乱? 主要临床表现怎样?答：糖代谢障碍：促进糖原异生，减慢葡萄糖分解为二氧化碳的氧化过程，减少组织细胞的葡萄糖摄取和利用，加重或诱发糖尿病。蛋白质代谢障碍：促进蛋白质分解，抑制合成，造成负氮平衡。导致儿童生长减慢、肌肉萎缩无力、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩及伤口愈合不良。脂肪代谢障碍：促进脂肪分解，抑制脂肪合成，使血中甘油与游离脂肪酸增高。脂肪分布异常，形成向心性肥胖。水盐代谢障碍：使肾小管Na+重吸收增加，K+、H+分泌增加，造成钠潴留，低血钾，进而导致高血压，水肿；促进肾钙、磷排泄，减少肠内钙吸收，造成骨质脱钙。,77,20论述糖皮质激素的抗炎作用机制。答：糖皮质激素可通过增加脂皮素的合成，抑制磷脂酶A2（PLA2）活性，使致炎活性物质如白三烯、前列腺素、血小板激活因子的生成减少。抑制白细胞趋化。抑制细胞因子如IL-1的生成。诱导产生血管紧张素转化酶，降解缓激肽产生抗炎作用。稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶释放，减少细胞损伤。抑制巨噬细胞NO合酶，使NO合成减少，减轻NO的组织损伤作用。降低血管内皮细胞对缓激肽的敏感性，提高毛细血管对儿茶酚胺的敏感性。稳定肥大细胞膜，减少肥大细胞脱颗粒及组胺释放。,78,21为什么糖皮质激素用于重症感染性疾病时必须同时使用大剂量有效的抗生素?答：糖皮质激素有强大抗炎作用，对炎