金属杂质残留的控制PPT演示课件

金属杂质残留的控制,内容,一、简介二、ICH Q3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结,内容,一、简介二、ICH Q3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结,一、简介,部分金属离子为人体必需，钾、钠、钙部分金属离子具有治疗价值：铝、砷、铋、铜、铁、锂、锰、镁和硒（氢氧化铝、枸橼酸铋钾、富马酸亚铁、碳酸锂、水杨酸镁）金属杂质：由制备过程中引入，对治疗过程无益，甚至有害的产品：神经毒性:铅、甲基汞；肾毒性:铅、镉、汞,内容,一、简介二、欧盟对金属杂质的控制三、ICH Q3D四、对元素杂质的评估五、对元素杂质的控制六、案例七、总结,欧盟EMEA对金属杂质的指导原则,金属催化剂残留限度标准的指导原则CPMP（Committee for Proprietary Medicinal Product, CHMP的前身）控制范围，金属催化剂和金属制剂（来源：API、辅料、设备、管道、大包装、清洗剂、环境）,金属杂质的来源,主要对14种金属催化剂控制,一类：已知或潜在的致癌物，或极有可能导致严重的副反应1A：铂系金属（platinoid），按单个元素计算1B：铂系金属（platinoid），按总体元素计算1C：按单个元素计算二类：低毒性的三类：无毒性的,金属杂质的分类,内容,一、简介二、ICH Q3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结,ICH Q3D将杂质类型扩展到元素杂质（增加如硼等）。ICH Q3D于2013年开始向公众征询意见，目前在第四步（2014年12月）新的NDA申请，2016年6月已上市的药品，2017年12月,ICH Q3D,元素杂质的来源,残留的微量金属催化剂：钯、镍与制备设备反应的金属离子：铁、铜与包装材料反应：硅、钠、钙、制备用水中引入：铅空气中引入,Q3D的适用范围,适用于新的制剂产品或包含已上市原料药的新制剂纯化的蛋白质、多肽及其衍生物（包括基因重组技术和非基因重组技术制备的产品）。蛋白质、多肽及其衍生物作为耦合物/共轭物的产品其他：合成多肽、寡链核酸、多糖,Q3D不适用范围,草药产品、放射性产品、疫苗、细胞代谢产物、DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物来源的粗产品、非体循环的透析溶液、金属离子作为治疗作用加入的产品（如电解质溶液）同样不适用于基于以下治疗手段的产品：基因疗法，细胞疗法，组织工程。不适用于临床阶段的研究。,内容,一、简介二、ICH Q3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结,对金属杂质PDE设定的考虑,在产品中的氧化度人的暴露量和安全数据（如果提供了可操作数据）最相关的动物实验给药途径相关的终点,对限度的考虑,部分元素在日常生活中也有摄入（食物、水、空气和工作环境）该部分摄入将被从限度中扣除限度=PDE-日常摄入量,对给药途径的考虑,注射用药和吸入制剂，如无可靠数据，则采用口服制剂生物利用度的方法其他给药途径需考虑以下因素：评估采用的给药途径是否会产生局部效应如有局部效应，考虑是否必要对PDE进行修订考虑剂量/暴露量的比值，用以建立其与副作用的关系如没有局部作用，无需对PDE数值进行调整,提高PDE的情况,以下情况下可考虑适当提高PDE值间歇用药短期用药（如30天或更短）特殊用途（用于致命的疾病，未被满足的临床需求，罕见病）需具体情况具体分析。,对金属离子的分类,分类原则：基于其毒性和在制剂中出现的概率1类：（砷、镉、汞、铅）已知毒物2A类：（钴、镍、钒）出现几率较高2B类：（银、金、铱、锇、钯、铂、铑、钌、硒、铊）出现几率较低3类：（钡、铬、铜、锂、钼、锑、锡）其他：（铝、硼、钙、铁、钾、锰、钠、钨、锌）,金属杂质的PDE数值,内容,一、简介二、ICH Q3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结,风险控制策略,鉴别-金属杂质来源,鉴别-潜在的金属杂质,反应中加入的催化剂或无机试剂原料药/辅料中存在金属离子从生产设备中引入的金属离子从容器中引入的金属离子应当根据金属杂质的分类进行具体分析,包装材料的相容性试验,玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分为改善药用玻璃的性能，通常加入氧化锌、氧化钡、氟化物等降低玻璃的熔化温度加入铁、锰、钛、钴等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果加入氧化砷、氧化锑、氧化铈等促进玻璃澄清,金属离子对注射剂的影响,以上金属离子及阳离子均可能发生迁移某些药物对酸、碱、金属离子敏感，可催化药物发生某些降解反应毒性较大的金属离子或阳离子团迁移进入药液会产生潜在的安全性风险高风险品种包括含有有机酸、络合剂、偏碱、高离子强度的注射剂根据PDE值，结合每日最大用药剂量，计算分析评价阈值（AET，analytical evaluation threshold）,分析-不同给药途径/不同金属杂质,分析-金属离子的测定方法,ICPAES: 电感耦合等离子体发射光谱ICPMS: 电感耦合等离子体质谱GFAAS: 石墨炉原子吸收分光光度法 ChP中炽灼残渣、重金属检查法-半定量测定方法, 远远不够的分析方法,评价-PDE和浓度法,1：通用浓度方法（日给药剂量不超过10g）2A：通用浓度方法（按实际给药剂量计算）2B：允许浓度方法（按照实际给药剂量计算）3：终产品的分析,PDE与浓度的转换方法,公式1：公式2：实际测定方法,PDE与浓度的转换方法1,汞的PDE为30g/天每日给药量不超过10g30 g/10g=3 ppm所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过3ppm，可以保证终产品中汞浓度不超标准,PDE与浓度的转换方法2a,汞的PDE为30g/天每日给药量不超过0.25g30 g/0.25g=120ppm所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过120ppm，可以保证终产品中汞浓度不超标准限度大于方法一,PDE与浓度的转换方法2b,PDE与浓度的转换方法2b,PDE与浓度的转换方法2b,汞的摄入量=29.87g，小于日PDE，30g,PDE与浓度的转换方法3,药品每日摄入量2.5g设定汞的在终产品中的限度为12ppm汞的日摄入量为30g，不超过PDE值,控制-对金属杂质的控制,改变制备工艺引入在线控制方法对起始物料进行限度控制对原料药、制剂进行限度控制选择合适的容器,内容,一、简介二、ICH Q3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结,案例1 镧系金属咀嚼片,为磷结合剂，作用机制先与胃酸生成水溶性氯化盐，与食物中磷酸根交换形成不溶性磷酸盐沉淀，以降低磷酸的吸收，用于终末期肾病患者降低血清中磷酸盐浓度。规格，0.25g和0.5g口服试剂,风险评估，金属杂质的来源,金属杂质的限度控制,金属杂质的限度控制,案例2 碳酸锂,为抗躁狂药，可抑制躁狂，改善精神分裂症的情感障碍质量标准：鉴别，锂离子检查：钙盐、镁盐、钾、钠、重金属、砷盐制剂为片剂，0.1g和0.25g，碳酸锂缓释片，0.3g规格,案例2 碳酸锂,锂为主药钙、镁、钾、钠按照一般杂质控制砷为1类金属，需严格控制其限度不得超过15g/天,碳酸锂中国药典,铝盐和铁盐，碱性不得产生浑浊钙盐，0.15%镁盐，0.015%钾，0.030%钠，0.030%重金属，PDE的30%，应当进行控制改变反应路线、过程控制、原料药控制铜在起始物料中进行控制，限度100ppm钯在原料药中进行控制，限度10ppm,案例3薄膜片A,铜的限度：铜的口服PDE，3400g/天；允许浓度1770ppm在起始物料步骤进行控制，