亚胺培南和美罗培南的比较

1、亚胺培南与美罗培南的比较 -化学结构、抗菌活性及安全性对比-,碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类-内酰胺类药物，对-内酰胺酶稳定，抗菌活性强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用 各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差异 目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南，两种药物在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同？,1985年，第一种碳青霉烯类药物亚胺培南上市 随后，各种碳青霉烯类药物(帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多利培南)相继上市,1985年亚胺培南在日本上市,2007年多利培南在日本上市,1

2、987年亚胺培南获得美国FDA批准,1994年亚胺培南在中国上市 1994年帕尼培南在日本上市,1996年美罗培南获得美国FDA批准,2001年厄他培南获得美国FDA批准,2002年厄他培南在美国上市 2002年比阿培南在日本上市,2006年厄他培南在中国上市,亚胺培南：第一个碳青霉烯类抗生素,亚胺培南与美罗培南化学结构对比 亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比 亚胺培南与美罗培南安全性对比 亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比,1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897,

3、亚胺培南与美罗培南 化学结构分类不同,2010年发表的一篇关于碳青霉烯类药物的综述,亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同,根据抗菌谱的分类，亚胺培南与美罗培南为第2类碳青霉烯类药物；但根据化学结构分类，两者分属于不同的类别,1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897,亚胺培南与美罗培南化学结构对比,亚胺培南,美罗培南,亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构 与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的结构为分别为1-甲基和吡咯烷-3-硫基

4、有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合蛋白(PBP)亲和力相关 但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力的差异主要表现为PBP3亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放),1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897,西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性,2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 3.Viaene E et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;

5、46(8): 23272332,碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性， 而延长输注需考虑药物的稳定性,1h50min,2h45min,时间(h),亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解 在室温37的环境下，亚胺培南-西司他丁药物稳定性90%的时间可维持3h，高于美罗培南,PBP是亚胺培南及美罗培南的作用靶位,碳青霉烯类药物的作用靶位为PBP，当碳青霉烯与PBP结合后，可抑制肽聚糖合成酶的作用，使细胞壁的合成受阻碍，最终造成细胞壁溶解、细菌死亡 各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其PBP类型及生理功能相似,2.汪复等.实用抗

6、感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版: 4.王睿.临床抗感染药物治疗学.2006年第一版:10-11.,PBP1、 PBP2、 PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP1与细菌的生长有关， PBP2与细菌形状有关，PBP3与细菌的分裂有关,PBP4、 PBP5、 PBP6的重要性较差，可以控制细胞壁交叉连接的程度,大肠埃希菌PBP类型及生理功能,PBP1、 PBP2、 PBP3,PBP4、 PBP5、 PBP6,亚胺培南与美罗培南PBP结合特点存在差异,亚胺培南与细菌PBP结合后，使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放 而主要与PBP 3结合的抗菌药物则使细胞破裂

7、后形成丝状体，释放较多内毒素,2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版: 5. Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006; 58:916929 6.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480,内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡 大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内

8、毒素释放，增加了疾病治疗的难度,美罗培南增加细菌内毒素的释放,6.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480 7.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009; 14(12) : 1356- 1360,低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变,A: 细菌正常生长图; B: 铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2 h后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2 h后图片,形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1 和PBP2 具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3 相结合 PBP2和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，

9、使细菌形成易破裂的原生质球；而作用于PBP3的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的合成，因此细菌变成丝状体。细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以，作用于PBP3的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多 细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外, 临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后,采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异,亚胺培南减少细菌内毒素的释放,8.Narita K et al. Jpn. J.

10、 Med. Sci. Biol.1997; 50:233-239,铜绿假单胞菌与受试药物在37条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量 并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率,内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。 亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后,亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的连接的结构为分别为1-甲基和吡咯烷-3-硫基 吡咯烷-3-硫基与药物的PBP亲和力相关，亚胺培南与PB

11、P3的亲和力较弱，能减少内毒素释放 PBP2和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌形成易破裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于PBP3的抗菌药物则使细菌变成丝状，释放更多的内毒素 抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。亚胺培南减少内毒素释放，从而能快速控制病情，改善患者预后,亚胺培南与美罗培南化学结构对比 亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比 亚胺培南与美罗培南安全性对比 亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比,1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;

12、10:1882-1897 9.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):49434960 28. Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:63440 29.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373,亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性高于美罗培南 亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制,亚胺培南与美罗培南均能广谱覆盖各种致病菌,10.泰能说明书 11.美平说明书,亚胺培

13、南及美罗培南能广谱覆盖以下常见G-菌、G+菌及厌氧菌,亚胺培南对不动杆菌的抗菌活性高于美罗培南,美罗培南对鲍曼不动杆菌的抗菌活性低于亚胺培南,9.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):49434960 12.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334,不动杆菌感染常需要联合治疗,25.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):7984 26.Kiratisin P et al. Intern

14、ational Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难 目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗 研究显示，以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择,亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌的协同作用更佳,百分比,亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合可产生32.5%的协同作用,N=40株,+头孢哌酮/舒巴坦,26.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobi

15、al Agents.2010;36:243246,协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好 一项体外研究，评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物(头孢哌酮/舒巴坦、多西环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应,外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性 铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵 研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的

16、作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药,27.Zhou Mingming et al. Chin J Nosocomiol.2009;19(40):1786-1789 28.Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:63440 29.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373,外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一,亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用,28.Livermore DM. Clinical Infectious Diseas

17、es 2002; 34:63440 29.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373,进入铜绿假单胞菌细胞内的美罗培南被排出，而亚胺培南仍存留在细胞内，发挥抗菌作用,亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南,研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南,13.Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052,亚胺培南对肠杆菌的抗菌活性与美罗培南相当,敏感率(%),n=19483,n=17154,n=12412,n=10962,n=8892,n=4771,n=3763,ESBL(+),数据来自2

18、009年Mohnarin 年度报告,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率高,14.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347,15.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549 16.Maglio D et al.Clin Therapeut 2005; 27:1032-1042 17.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71,亚胺培南的杀菌活性更强、杀菌速度更快,15.Novelli A, et al. Clin Pharm

19、acokinet 2005; 44 (5): 539-549. 30.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105109,Cmax = 最高血药浓度；AUC8 =药时曲线下面积,亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK/PD的不同,亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案 TMIC是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，延长TMIC时间可获得更好的疗效,2.汪复等.实用抗感染治疗学.

20、人民卫生出版社.2005年第一版：73-75 18.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,专家认为内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺伴发热)时，应维持TMIC时间达66%-100% 部分研究显示，对于耐药菌感染，当内酰胺类药物TMIC时间达90%-100%时可获得杀菌效应,延长碳青霉烯TMIC时间可获得更好的疗效,一项单中心、随机、非盲、对照研究，对比亚胺培南与美罗培南在重症脓毒症患者体内的药代动力学特点 入选的20例年龄18岁的重症脓毒症患者随机分为两组：组1 亚胺培南1g静脉给药；组2 美

21、罗培南 1g 静脉给药，给药时间大于30min,15.Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549,亚胺培南能获得更长的TMIC时间,对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持TMIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC 2mg/L时，TMIC时间达到8小时,15.Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549,导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等,OPTAMA

22、项目通过抗菌药物耐药监测及抗菌药物药效学模拟研究，为临床医生提供最佳给药方案，本研究采用Monte Carlo模拟法评估抗菌药物治疗院内血流感染的药效学 Monte Carlo模拟法通过比较特定MIC的目标达成率从而评价最佳给药方案。本研究采用特定MIC的目标达成率90%作为血流感染经验性治疗的药物选择标准,16.Maglio D et al.Clin Therapeut 2005; 27:1032-1042,亚胺培南能获得更高的100%TMIC目标达成率,目标达成率,亚胺培南治疗血流感染， 获得100% T MIC的目标达成率高达92.4%,16.Maglio D et al.Clin Th

23、erapeut 2005; 27:1032-1042,评估亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、头孢他啶、阿米卡星的初始杀菌活性 给药1h后，细菌计数下降106/ml认为具有杀菌活性,17.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.,体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍,1h杀菌活性(%),17.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.,亚胺培南的杀菌速度更快,亚胺培南杀菌速度更快，在临床中能迅速起效，快速缓解发热症状，缩短治疗时间,

24、亚胺培南迅速缓解腹腔感染发热症状，缩短治疗时间,18.Basoli A et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8.,亚胺培南1.5g/天退热更快、疗程更短,一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性,采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热患者，退热更快、疗程更短,亚胺培南迅速退热，缩短治疗时间,对2006年1月-2007年12月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺

25、培南和美罗培南治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组41例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。,时间(天),n=29,n=33,n=29,n=33,P=0.038,P=0.002,31.肖扬等.中国实用内科杂志.2008;6:468-470.,亚胺培南与美罗培南化学结构对比 亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比 亚胺培南与美罗培南安全性对比 亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比,19.Norrby SR et al. Scand J Infect Dis.1999; 31:310 20.Cunha B

26、A. International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11: 167177,亚胺培南与美罗培南的不良事件 (包括中枢神经系统)发生率相当,对46项临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与对照组的安全性 入选患者感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、败血症/菌血症、粒缺伴发热、妇科感染、皮肤及软组织感染、骨与关节感染等,19.Norrby SR et al. Scand J Infect Dis.1999; 31:310,亚胺培南不良事件发生率与美罗培南相当,19.Norrby SR et al. Scand J Infect Dis.19

27、99; 31:310,20.Cunha BA. International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11: 167177,对26项期临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与其他-内酰胺类药物(亚胺培南、头孢菌素)的安全性 入选患者感染类型包括呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、妇科/产科感染、皮肤及软组织感染等,亚胺培南的癫痫发作率与美罗培南相当,癫痫发作率,采用亚胺培南治疗的患者癫痫发作率低，仅0.7%,20.Cunha BA. International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11: 167177,

28、2001 PDR 2002PDR 2003PDR 2004PDR 2005PDR 2006PDR,美罗培南,亚胺培南,亚胺培南的癫痫发作率一直维持于较低水平,摘自PDR，PDR=Physician Desk Reference全美医生常用手册,32. Data on file. MSD WPC. 33. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economi

29、cs Company, 2001. 34. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2001. 35. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, N

30、J, USA:Medical Economics Company, 2002. 36. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2002. 37. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference

31、. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2003. 38. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2003. 39. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 58th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2004. 40. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 58th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2004. 41. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin