新生儿DIC诊疗(肖昕).ppt

1、新生儿DIC的诊断与治疗,中山大学附属第六医院新生儿科 肖昕,Company Logo,主要内容,1,2,DIC的发生机制,3,凝血与抗凝血系统,4,DIC的诊断,5,DIC的治疗,1,DIC概述,Company Logo,综合征： 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。 定义： 在致病因子作用下，凝血因子被激活和血小管内微血栓广泛形成，同时继发纤溶亢进，导致出血、休克、栓塞（器官功能障碍）和溶血性贫血的一个病理过程。 实质： 血液凝血-抗凝血与纤溶-抗纤溶失衡,DIC,Company Logo,新生儿时期多种凝血因子呈生理性

2、低水平，血液粘稠、处于高凝状态及纤溶活动增强； 易患重症感染、寒冷损伤、缺氧-酸中毒、休克、NEC、呼吸循环衰竭等； 不良产科因素（羊水栓塞、胎盘早剥、双胎输血、胎盘功能不良、胎盘早剥等）的作用； 高潮气量（30ml/kg)机械通气可诱发新生儿凝血紊乱。,新生儿易发生DIC的原因,Company Logo,主要内容,1,2,DIC的发生机制,3,凝血与抗凝血系统,4,DIC的诊断,5,DIC的治疗,1,DIC概述,Company Logo,凝血过程： 内源性凝血系统 外源性凝血系统,正常凝血过程(1),Company Logo,正常凝血过程（2）,正常凝血过程,凝血酶原激活物,凝血酶原,凝血酶

3、,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血过程三个阶段,纤维蛋白,Company Logo,Blood Vessel Injury,IX,IXa,XI,XIa,X,Xa,XII,XIIa,Tissue Injury,Tissue Factor,a- Ca2+PF3,VIIa,VII,a,Fibrinogen,Fribrin monomer,Fibrin polymer,XIII,内源性凝血系统,外源性凝血系统,a-a-Ca2+PF3,凝血酶原激活物形成,凝血酶形成,纤维蛋白原转化为纤维蛋白,a- a - Ca2+PF3,Company Logo,1.纤溶系统： 纤溶酶原激活物（PA） 纤溶酶原 纤溶酶 纤维

4、蛋白(原） FDP（FgDP） （X、Y、D、E碎片）,PA,新生儿DIC的发病机制,Company Logo,主要内容,1,2,DIC的发生机制,3,凝血与抗凝血系统,4,DIC的诊断,5,DIC的治疗,1,DIC概述,Company Logo,（一）启动内源性凝血系统 接触激活 缺氧、酸中毒等使内皮细胞损伤，胶原、内毒素等表面带负电荷的物质与血液中因子相互接触后，因子被激活（a)，启动内源性凝血系统。,新生儿DIC发生机制,Company Logo,（二）纤维蛋白溶解系统被激活 凝血系统被激活的同时，纤溶系统也被激活。 1.凝血过程中形成的凝血酶激活纤溶酶原 成为纤溶酶； 2.缺氧、酸中毒

5、直接激活纤溶活动。,新生儿DIC发生机制,Company Logo,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白(原） FDP（FgDP） 纤维蛋白（原）降解产物 （X、Y、D、E碎片） FDP具有强大的抗凝作用，加重出血。,新生儿DIC发生机制,Company Logo,（三）蛋白C抗凝系统调节能力降低 由一组蛋白质组成（蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白、蛋白C抑制物）。 新生儿（早产儿）血浆蛋白C水平低； 缺氧、酸中毒影响肝脏合成蛋白C。 蛋白C系统一旦被激活就可以减少凝血酶的生成和促纤溶作用，阻止DIC的进一步发展。,新生儿DIC发生机制,Company Logo,蛋白C 蛋白S 蛋白酶激活复合物 （凝血酶、

6、血管内皮 （+） 抑制Va、VIIIa 细胞血栓调节蛋白） 激活的蛋白C 促纤溶作用 （-） 抑制Xa与血小板结合 激活的蛋白C抑制物 蛋白C抗凝系统作用示意图,新生儿DIC发生机制,Company Logo,主要内容,1,2,DIC的发生机制,3,凝血与抗凝血系统,4,DIC的诊断,5,DIC的治疗,1,概述,Company Logo,DIC的分期 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期 病理生理 学 凝血功能亢进 凝血功能障碍 纤溶亢进 病理解剖学 广泛微血栓 部分微血栓 微血栓消失 临床表现 无明显临床症状 出血、器官功能 出血 障碍,DIC的分期,Company Logo,新生儿DIC

7、临床特点 （1）多为急性、全身性、严重型； （2）DIC前期和高凝期持续时间短暂，无出血表现，临床不 易发现； （3 典型DIC四大临床表现：出血、休克、栓塞、溶血。,临床表现,Company Logo,1.发生机制 （1）凝血因子、血小板因消耗而减少凝血功能障碍； （2）纤溶系统激活； （3）FDP的形成： 抑制纤维蛋白多聚体的形成； 抑制血小板的粘附、聚集。 2.发生部位 皮肤、脐残端、穿刺点、消化道、泌尿道、肺、脑等；,临床表现：出血,Company Logo,1.发生机制： 广泛微血栓形成，微循环通路受阻，血液循环障碍，回心血量和心排出量不足，血压下降，出现休克； 心泵功能障碍：冠脉内

8、微血栓形成心肌缺血外周血管床扩张； 激肽、组胺 微血管扩张、管壁通透性增高。 2.临床特点： 伴有出血，但与出血量不一致。 面色青灰或苍白、四肢厥冷、精神萎靡、少尿或无尿、血压下降等。,临床表现：休克,Company Logo,（三）器官功能障碍 1、发生机制： 微血栓形成阻塞微循环 2、临床特点 以肾、肺功能障碍最多见,严 重时可发生MOF。 早期具有可逆性。 （四）微血管病性溶血性贫血 1、发生机制 红细胞的机械性损伤裂体细胞 2、临床特点 发生率不高。具有溶血性贫血 的症状。 外周血涂片裂体细胞比例2%,1.发生机制 广泛微血栓形成，阻塞微循环，受累器官（肾、肝、脑、肺、消化道）缺血缺氧

9、，功能障碍甚至坏死。 2.临床特点 （1）主要见于高凝期，早期具有可逆性。 （2）临床表现随受累器官不同而异，可出现呼吸困难，肝、肾功能衰竭,惊厥、昏迷，肢端坏死，皮肤坏疽等。 （3）以肾、肺功能障碍最多见,严重时可发生MOSF。,临床表现：栓塞,Company Logo,栓塞：器官功能障碍,肾微血栓,心肌微血栓,肝微血栓,肺微血栓,Company Logo,（三）器官功能障碍 1、发生机制： 微血栓形成阻塞微循环 2、临床特点 以肾、肺功能障碍最多见,严 重时可发生MOF。 早期具有可逆性。 （四）微血管病性溶血性贫血 1、发生机制 红细胞的机械性损伤裂体细胞 2、临床特点 发生率不高。具有

10、溶血性贫血 的症状。 外周血涂片裂体细胞比例2%,1. 发生机制 微血管内广泛凝血，形成网格结构，红细胞通过时机械性损伤裂体细胞 2. 临床特点 （1）发生率不高。 （2）具有溶血性贫血的症状（贫血、黄疸、血红蛋白尿、发热）。 （3）外周血涂片裂体细胞比例2%。,临床表现：溶血,Company Logo,微血管病性溶血性贫血,DIC血象（裂体细胞）,机制： 1.RBC挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂； 2.红细胞变形能力下降，脆性增加。,Company Logo,实验室检查是诊断DIC的关键。 常规检测指标：PLT、CT、PT、APTT、Fbg、FDP、D-D、TT。 20%

11、正常新生儿出生2天内3P试验呈阳性，故3P试验不能作为早期新生儿DIC的实验指标。 正常新生儿PT和APTT较成人正常值延长，在DIC早期FDP可以不高或仅轻度增加。 PLT、PT、APTT、D-D、FDP测定对典型DIC患儿的诊断有一定敏感性和特异性。 存在凝血功能轻度改变的新生儿PT、APTT、TT、Fbg和PLT可无明显的变化。,DIC实验室检查,Company Logo,PLT：呈进行性减少，100109/L，MPV增大。 CT（试管法）：正常为7-12min，在DIC高凝期明显缩短，进入消耗性低凝期明显延长。 PT：正常新生儿平均16s。DIC诊断标准：日龄4天者20s；5天者15s

12、。 APTT：正常足月儿37-45s，早产儿72s。DIC诊断标准：45s。 Fbg：正常新生儿为1.17-2.25g/L。DIC诊断标准：1.17g/L。 FDP: 正常值:乳胶凝集实验,血浆FDP 10g/ml；ELISA,尿FDP 2817g/ml。 D-D：提示体内有凝血酶和血栓形成，并反映纤溶酶的活性。血浆正常值：0-0.5mg/L；DIC时明显升高。 TT：正常新生儿为19-44s。纤溶亢进时及纤维蛋白原明显降低时延长（比对照组延长3s）。,DIC实验室检查,Company Logo,凝血系统分子标记物对DIC早期的评估具有重要作用。 常用分子标记物： 二聚体（D-D） 凝血酶-抗

13、凝血酶复合物( TAT) 纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PAP) 纤维蛋白肽A(FPA) 纤维蛋白单体复合物( SFMC) 凝血酶原片段（F1+2） 血栓调节蛋白(TM)等。,DIC实验室检查,Company Logo,传统新生儿DIC诊断标准 患儿诱发DIC的原发病存在,并在此基础上出现出血倾向、微血管栓塞、休克、溶血等临床征象时,应考虑DIC存在。 实验室检查确诊：PLT45s；Fib0.5mg/L或FDP20mg/L。 上述4项实验室检查中3项异常,结合临床特点即可作出诊断。 在实际临床工作中，当患儿满足上述诊断标准时，病情往往比较严重，DIC已发展到中晚期。,新生儿DIC诊断标准：传统标准,

14、Company Logo,新生儿DIC的诊断：分级诊断,Company Logo,临床评估 诱发因素：患儿是否存在引起DIC相关性因素或疾病？有，继续以下步骤；无，结束。 实验室检查 PLT、PT、纤维蛋白相关标志物（可溶性纤维蛋白单体或FDP）、Fbg 实验室结果评分 PLT：100109/L为0分，50-100109/L为1分，50109/L为2分。 纤维蛋白相关标志物：不高为0分，中度升高2分，明显升高3分。 PT：3s为0分， 3s但6s为1分， 6s为2分。 Fbg：1g/L为0分， 1g/L为1分。 实验室结果积分及判断 积分5分，显性DIC，每日重复检测上述指标。 积分5分，非显

15、性DIC，每2天重复检测上述指标。,DIC的分级诊断标准,Company Logo,新生儿危重型DIC，可出现明显的出血倾向，诊断并不困难，即使及时治疗死亡率仍较高，多在48小时内死亡。 DIC早期的高凝状态是多器官缺血性损害的病理基础, 因此早期发现,及时对基础疾病及有关血液学异常进行处理, 可阻断DIC病理过程, 防止DIC进一步恶化。 轻症DIC患儿早期干预效果好，可阻止DIC的进一步发展，明显降低患儿的死亡率和后遗症发生率。新生儿轻症DIC早期有效干预有赖于及时正确的诊断。,新生儿DIC的诊断,Company Logo,临床诊断轻症DIC存在一定的困难，主要原因有二：一是轻症DIC患儿

16、早期表现隐匿，且与原发疾病（窒息、HIE、MAS等）临床表现相互交叉重叠；二是DIC确诊所依靠的凝血功能指标PLT、PT、APTT、TT和Fbg在DIC早期可以基本正常（假阴性，造成漏诊）。 患儿出现采血困难或血液易凝，就应高度警惕有无DIC存在可能。 若等到临床医生发现患儿出血、休克和栓塞时才考虑DIC已为时过晚，DIC已进入后期（低凝期）,错过治疗的最佳时机。,新生儿DIC的诊断,Company Logo,新生儿同时存在下列3点，即可诊断早期DIC： 围生期高危史； 血样易凝或拨针后不出血； FDP升高和D-D升高，或SFMC、TAT、FPA、AT-、F1+2、TM中的2项升高。,新生儿D

17、IC的诊断标准,Company Logo,主要内容,1,2,DIC的发生机制,3,凝血与抗凝血系统,4,DIC的诊断,5,DIC治疗对策与矛盾,1,DIC概述,Company Logo,DIC的治疗原则,肝素疗法,病因治疗,改善微循环,其它：抗凝血酶等,纠正低氧血症和酸中毒,补充凝血因子,DIC,Company Logo,病因治疗：积极去除激发DIC产生的不良因素或疾病。 综合支持治疗：纠正低氧血症、扩容、纠酸和血管活性药物应用等。在血容量补足的基础上，应用-受体阻断剂。 抗凝治疗：及早应用肝素等抗凝药物，抑制微血栓的形成，减少多器官损伤的发生,对改善新生儿预后有重要的意义。 替代治疗：凝血因

18、子的补充 抗纤溶治疗 其他,新生儿DIC的治疗方法,Company Logo,及时合理应用肝素是有效治疗DIC地关键。 肝素是由硫酸D葡萄糖胺及D葡萄糖醛酸交替连接而成的多聚体，含有大量硫酸根（40%）带有大量阴电荷，呈强酸性。 具有抗凝、防止血小板凝集、阻碍纤维蛋白原变为纤维蛋白、降低血液粘滞度的作用, 从而使高凝状态得以缓解, 防止DIC进一步发生发展。 肝素是通过抗凝血酶-III (AT-III) 发挥作用的,肝素-AT-III 复合物的最初作用点是因子Xa ,而不是凝血酶。,DIC的治疗：肝素的应用,Company Logo,* can also be Factor Xa,带有大量阴电

19、荷,有带阳电荷的赖氨酸残基,发生变构,重新作用于其他AT-，连续应用可使后者耗竭,肝素的抗凝机制,Company Logo,早期应用：DIC早期处于高凝状态，是肝素治疗DIC的最佳时机。 超小剂量：小剂量肝素作用平稳，并能使出血的潜在危险降到最低。 低分子肝素：与普通肝素相比，低分子肝素具有抗凝效果高效、稳定、安全等优点。 皮下注射：肝素经皮下注射后吸收缓慢而均匀,并能维持较低的有效浓度和较长的抗血栓作用，出血发生率低，一般不需要监测。 应用个体化：肝素不是对所有的DIC有效，对已经形成的血栓无效，也不能终止DIC的病理过程，故应针对不同病因、不同疾病的不同时期采取不同的治疗方案。 联合AT-

20、III：单独应用肝素效果欠佳时，可联合应用AT-III。,肝素治疗DIC的原则,Company Logo,凝血程序是一个生物放大过程,若能在早期阻止它,只需少量抑制物便可达此目的。 肝素在体内能循环往复地发挥抗凝作用,因为肝素可从AT-III-肝素-因子Xa复合物中分离重新起作用,其本身不被消耗；肝素抗凝活性随血小板数量减少而增加。 患儿即使处于有出血倾向的低凝期和晚期DIC时,采用超小剂量肝素治疗仍然安全有效。,超小剂量肝素治疗新生儿DIC的理论依据,Company Logo,早期皮下注射超小剂量肝素 优点： - 吸收缓慢、均匀，持久发挥抗血栓作用。 - 操作较静脉简单，可在DIC 各期给药

21、。 - 应用中不易引起出血、瘀斑,使用安全，不需反复检测 凝血指标。 - 不引起AT-III 减少。,肝素治疗新生儿DIC的应用方法,Company Logo,具体方案 低分子肝素钙：10-20-40U/kg次，皮下注射，每日2次。 普通肝素钠：0.050.1 mg/kg次，持续静脉泵入，每日2次；或5U/kg次，持续静脉泵入，每日2次，连用35天复查凝血指标。 当患儿出血停止、凝血指标恢复正常，同时PLT恢复正常或接近正常且趋于稳定后停用肝素。,超小剂量肝素治疗新生儿DIC,Company Logo,低分子肝素,出血并发症少,抗a作用强，抗a作用弱,较少发生血小板减少症,生物利用度高，半衰期

22、长(12h),肝素通过AT-灭活因子a 、a a时，必须同时与AT-及这些因子结合； 低分子量肝素灭活a时，只需与AT-结合即可。,Company Logo,肝素的不良反应,1.不良反应： 发生自发性出血。出血严重者立即停药，并用鱼精蛋白 解救。 2.解救机制 鱼精蛋白含有较多精氨酸残基,具有强碱性,通过离子链 与肝素形成稳定复合物,从而使肝素失去活性。 3.用法用量 1mg鱼精蛋白可中和100U（1mg）肝素，每次剂量不可超过50mg,用1%溶液缓慢静脉注射。,Company Logo,国外将AT-、活化蛋白C和水蛭素用于DIC替代治疗,取得一定疗效。 新生儿临床应用经验少。,抗凝血因子AT

23、-III,Company Logo,AT- 理论：低水平的AT-与患儿高病死率相关,而DIC早期血浆AT-浓度和活性降低直接影响肝素疗效。 机制：AT-III通过肝素连接中心与内皮葡萄胺聚糖结合而释放前列环素所致。 合用：与肝素合用效果好。 剂量：III期临床，新生儿剂量尚未确定。 目标：使体内抗凝血酶增加70%-80%。,抗凝血因子AT-III,Company Logo,APC浓缩剂 理论： -蛋白C是生理抗凝血物质，DIC被消耗。补充蛋白C浓缩剂可使窒息患儿血浆蛋白C恢复正常水平，并可使D-D下降,血小板和纤维蛋白原上升。 -APC与肝素联用可提高疗效。 机制： -通过灭活Va和VIIIa减少凝血酶的生成。 -形成纤溶酶原激活物抑制剂，促纤溶作用。 剂量： 12.5U/kgh。,活化蛋白C（APC）,Company Logo,水蛭素 理论：(1)最强的凝血酶抑制剂，能高效、