从药理看ICS-LABA在COPD治疗中的应用-Final.ppt

1、,从药理看ICS/LABA在COPD治疗中的应用,蓝冰,仅供医疗卫生专业人士参考,1,审批编号： 29,803.022-2014/10/16,气道炎症是COPD发病机制的核心,Barnes PJ.J Clin Invest.2008 November 3;118(11): 35463556 ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.,COPD 发病机制1：,气道阻塞是COPD的主要病理学改变之一,Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4:435-59.,3,直径小于2mm的小气道是COPD主要的

2、阻塞部位。,ICS/LABA针对COPD发病核心和主要病理学改变,Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 1):531-8. Johnson M, et al. Chest.2001; 120(1):258-270.,ICS抗炎1,LABA扩张支气管2,4,ICS/LABAC/D级COPD的一线治疗,Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2013 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013;36(4):

3、255-264.,FEV1占预计值60%的患者规律吸入ICS/LABA能改善症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率2 中国COPD诊治指南 2013,5,理想的ICS应具有可转化的脂溶性,6,布地奈德的药理特性,7,常见ICS的化学结构,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7S15,所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1,布地奈德 (BUD),16、17位 亲脂性乙酰基团1,二

4、丙酸倍氯米松 (BDP),丙酸氟替卡松 (FP),糠酸莫米他松 (MF),8,结构小不同，作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性,高气道选择性 全身效应低 长效抗炎,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41.,布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,吸入性糖皮质激素的脂溶性和水溶性：,10,易于穿过黏液层，减少被黏液纤毛清除,适中的脂溶性和水溶性,布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性，与氟替卡松相比，可较少地

5、被从痰液中排出,Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.,一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.5%正常值） ，给予2次单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟替卡松/沙美特罗500/50g，收集给药后整个6小时的自发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉。,11,布地奈德具有独特的酯化作用,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,12,布地奈德的酯化作用主要发生在肺部，在肌肉组织中很少，血浆中几乎没有。,布地奈

6、德具有独特的酯化作用，使其在气道中的滞留时间更长,MILLER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-630,将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点检测放射活性,13,布地奈德具有独特的酯化作用，使其在气道的抗炎时间显著延长,用药12小时后 TNF- 浓度(pg/mL),350,300,250,200,150,100,50,0,0.9%盐水,p0.05,布地奈德,氟替卡松,n=20,n=23,n=23,MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med

7、 2000; 162: 14551461,切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-水平,14,布地奈德,布地奈德,氟替卡松,布地奈德,ICS的药理学特性与全身效应密切相关。,未酯化的布地奈德在体内的分布容积低 (180-300L) 血浆半衰期短 (2.3-4.5小时),氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一样，故在全身循环中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，导致： 分布容积更大 (260-860L) 血浆半衰期更长(3.1-14.4小时),Brattsand R, et al. Cli

8、n Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,15,布地奈德具有较低的体内分布容积，较短的血浆半衰期,布地奈德重复给药在组织或血浆中均不易发生药物蓄积,250,200,150,100,50,0,药物量(g),250,200,150,100,50,0,Aav,Aav,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,第一剂给药后时间(小时),第一剂给药后时间(小时),组织 血浆,组织 血浆,Klln A, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 239-2

9、56; Data on file,氟替卡松半衰期（长达14小时）比布地奈德长，且组织分布容积高，重复给药会在组织中蓄积。,布地奈德比氟替卡松半衰期短，且组织分布容积低，重复给药其药代动力学无显著改变，因此无论在组织中还是血浆中不易蓄积。,Aav=体内平均药物量,16,小 结,17,布地奈德是一种具有高度的气道选择性、适中的脂溶性和水溶性的吸入性糖皮质激素，具有以下主要特点： 快速地被气道组织吸收 较少地被从痰液中排出 独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间 较低的全身效应 较短的血浆半衰期 不易在组织和血浆中蓄积,福莫特罗的药理作用,18,2受体激动剂的发展,Diamant Z, et al.

10、Respir Med. 2007 Mar;101(3):378-88.,19,福莫特罗具有适中的亲水性和亲脂性,长效,速效,量效,Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11,20,适中的亲水性和亲脂性使福莫特罗具备速效、长效作用,适中的亲水性使得足够的福莫特罗存在于细胞外的水样层，从而快速与细胞表面的受体结合，迅速发挥支气管扩张作用 适中的亲脂性使得福莫特罗可进入和停留在细胞膜脂质层内，缓慢释放，激活受体，延长作用时间,Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S

11、7-S11; Data on file,弥散微动力理论,水相,细胞膜,细胞内,21,2受体,福莫特罗快速起效，与沙丁胺醇相似,Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.,一项双盲、双模拟、安慰剂对照研究，入组了16例稳定期COPD患者，在5个不同天数依次给予单剂福莫特罗18g、9g、沙丁胺醇 pMDI800g、400g或安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。,.,速效,22,P=0.240,福莫特罗持续改善肺功能长达12小时,Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;

12、164(5):778-84,一项多中心、随机、双盲、平行组研究，入组了780例COPD患者，在2周导入期后被随机分组接受福莫特罗24gbid、12g bid（设定剂量）、异丙托溴胺40g 4次/天或安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。,长效,23,福莫特罗具有量效关系量效,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,FEV1（基线值的%）,标定剂量（g）,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,FVC（基线值的%）,标定剂量（g）,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,IC（基线值的%）,标定剂量（g）,4.

13、5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,sGAW （基线值的%）,标定剂量(g）,一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、交叉研究，入组了19例不同严重程度的COPD患者，在5个不同的研究日随机接受单次福莫特罗4.5 g、9 g、18 g、36 g或安慰剂治疗。通过评估给药后的FEV1、FVC、IC、sGAW。,Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.,福莫特罗治疗后的肺功能,安慰剂治疗后的肺功能,福莫特罗：三“效”一体,1 Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1)

14、:41-5. 2 Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84. 3 Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.,长效2,量效3,速效1,25,福莫特罗全身效应短暂,吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图,1.Palmqvist M, et al. Eur Respir J 1997; 10: 2484-2489 2.Borgstrom L, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 16361640 3.Tot

15、terman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579. 4.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370,a：吸入性福莫特罗作用时间长（12小时）1 b：典型吸入性短效2激动剂一般作用时间为4-6小时 2 c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，与传统的吸入性2激动剂相似，在治疗剂量时，其全身效应一般很小以致无法测量,26,福莫特罗治疗COPD耐受性良好，未随日治疗剂量增加而提高不良事件,27,一项随机双盲、多中心、安慰剂对照、平行分组、III期研究，纳入日本和

16、欧洲613例年龄40岁的中至重度COPD患者，随机接受福莫特罗4.5 g、9 g bid或安慰剂治疗，评估福莫特罗治疗COPD患者的有效性和安全性。,Bogdan MA, et al. BMC Pulm Med 2011; 11:51.,福莫特罗 4.5 g （n=206）,福莫特罗 9 g （n=199）,安慰剂 （n=208）,出现不良事件的患者比例（%）,（69/206）,（63/199）,（69/208）,绝大多数不良事件是轻至中度的，三组间不良事件类型相似。 最常见的不良事件是鼻咽炎、COPD急性加重和支气管炎并发症。,协同作用,28,布地奈德和福莫特罗具有协同作用,Barnes P

17、J. Eur Respir J. 2007; 29: 58795.,布地奈德福莫特罗,ICS（布地奈德）,LABA（福莫特罗）,糖皮质 激素受体,抗炎作用,支气管扩张, 糖皮质及激素受体易位 与激素反应元件结合 抗炎效应, 2受体表达 2受体偶合 因2受体下调导致的激动剂耐受性,29,分别观察布地奈德、福莫特罗以及布地奈德/福莫特罗的作用,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,布地奈德/福莫特罗联合使用的协同作用,30,气道重构因子（VEGF）,vs. 阳性对照：* * P0.01；* * *P0.001 vs. 福莫特

18、罗单药：P0.05； P0.01； P0.001；P0.0001 vs. 布地奈德单药：#P0.05；# P0.01；#P0.001；#P0.0001,布地奈德/福莫特罗联合使用可更强地抑制炎症因子和气道重构因子,布地奈德/福莫特罗联合使用对CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有协同作用，更强地抑制这些炎症因子的释放。,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,募集淋巴细胞（CXCL10）,CXCL8 （募集中性粒细胞）,CXCL10 释放（%）,31,布地奈德、福莫特罗具有协同作用,Skevaki CL,

19、et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,布地奈德/福莫特罗联合使用可抑制由鼻病毒诱导的气道上皮细胞释放的炎症因子和气道重构因子，且两药联合作用呈协同和剂量相关性。 这些数据支持联合使用布地奈德和福莫特罗治疗哮喘和COPD，以及其在急性发作期间的强化作用。,32,布地奈德/福莫特罗联合使用，符合COPD临床治疗需求,Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2013,33,信必可卓越的疗效 源于独特的分子结构,总结,Brattsand R, et al. C

20、lin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104. Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5. Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84 Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41. Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-57

21、9. Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370 Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710.,34,信必可简明处方资料,Symbicort_V(3) 2010-11-22 信必可简明处方资料 成分 本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。 规格 （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 适应症 1. 哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品

22、（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（COPD） 针对患有COPD（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。 用法用量 1. 哮喘 对于本品，有两种使用方法： A维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。 B维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。 A维持治疗 成年人（18岁和18岁以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。 青少年（12-17岁）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。 儿童（6岁和6岁以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。 在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量