第十章降血糖药和利尿药.ppt

1、1,第十章,降血糖药和利尿药,2,第十章第一节,降血糖药物 Synthetic Hypoglycemic Drugs,3,第一节 降血糖药,4,血糖 4.446.67mmol/L,食物,肝糖原,糖异生,H2O、CO2、 能,糖原,脂肪、 氨基酸、 核糖等,随尿排出,8.89mmol/L,消化吸收,分解,非糖物质,合成,氧化,转变,血糖的来源和去路,5,糖尿病,由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用降低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常 主要表现：慢性高血糖 病情严重的会引起失明、心脑血管疾病，肾功能衰竭等,6,糖尿病分类,胰岛细胞受损，胰岛素分泌水平降低,7,口服降糖药分类（作用机制）,1、

2、促进胰岛素分泌 甲苯磺丁脲* 2、增加外周葡萄糖利用 二甲双胍 3、胰岛素分泌模式调节剂 那格列奈,8,口服降糖药分类（作用机制）,4、胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮 5、减少肠道吸收葡萄糖的药物 -葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖 6、改善糖尿病并发症,9,1、 -葡萄糖苷酶抑制剂,碳水化合物,葡萄糖,-葡萄糖苷酶,-葡萄糖苷酶抑制剂,10,-葡萄糖苷酶抑制剂,对型和 II型糖尿病均有效 糖或多糖衍生物 阿卡波糖 米格列醇,11,特点,口服吸收很少 不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。,12,2、胰岛素分泌促进剂:磺酰脲类,磺胺异丙基噻二唑,氨磺丁脲 因骨髓抑制和肝毒性而停用,13,第一代磺酰脲类衍生物,

3、14,第二代磺酰脲类衍生物,70年代合成,格列齐特,格列本脲:强效降糖药， 作用比甲苯磺丁脲强100250倍,格列吡嗪,15,新一代口服降糖药,格列美脲（Glimepiride）,特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人，降糖效果与格列本脲相似，用量较小，更安全,16,重点药物：甲苯磺丁脲,4-甲基-N-(丁氨基)羰基 苯磺酰胺,17,理化性质,酸性 水解性 鉴别反应,18,酸性,有磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液中 用于酸碱滴定测定含量,19,水解及鉴别反应,Mp 138,20,合成,由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备,21,代谢,甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活,半衰期约6h，短

4、效降糖药,22,第一代药物的代谢特点,氯磺丙脲：不易代谢 t1/2为36h，一旦出现低血糖难以调节,醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长,妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长,23,作用机制,主要 阻滞ATP敏感钾通 道， 促进胰细胞释放胰岛素 长期用药 减少肝脏对胰岛素的消除 改善外部组织胰岛素的敏感性 增加胰岛素受体的数量，增强胰岛素与受体的结合,24,第二代代表药物：格列本脲,N-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链,25,稳定性,常温干燥环境中稳定 潮湿环境中可发生水解,水解,26,格列本脲代谢,

5、脂环氧化失活,顺式-3-羟基格列本脲,反式-4-羟基格列本脲,代谢产物仍有生物活性， 肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用,27,3、增加外周葡萄糖利用:双胍类,28,代表药物：二甲双胍,1,1-二甲基双胍盐酸盐,结构特点 双胍母核 连接不同侧链,29,强碱性,强碱性 盐酸盐近中性,30,合成,由氯化二甲基铵和双氰胺缩合,31,双胍类的降糖机制,不促进胰岛素的分泌 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用,32,作用特点,抗

6、高血糖药 对正常人无降糖作用 具有降血脂、血压，控制体重的作用 肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者首选,33,4、胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类,那格列奈 (-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸,34,结构特点,苯丙酸类衍生物 手性药物活性高出100倍,35,作用机制,与磺酰脲类相似 阻滞ATP敏感钾通道，促进胰细胞释放胰岛素 选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高,36,作用特点,对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式 对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性 在代谢受损时作用更强 反复应用无去敏作用,胰岛素分泌模式调节剂 餐时血糖调节

7、剂,37,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰岛素分泌模式,38,临床应用,“进餐服药，不进餐不服药” 餐前15min,39,瑞格列奈和米格列奈,40,5、胰岛素增敏剂,41,胰岛素增敏剂,治疗 提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态 噻唑烷二酮,42,马来酸罗格列酮,5-42-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐,43,临床应用,II型糖尿病患者 适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平 其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳,44,同类药物,1997年上市的曲格列酮因肝损害而撤出市场 比格列酮,1999年上市

8、,吡格列酮,45,小结,1、重点药物：甲苯磺丁脲* 促进胰岛素分泌 2、增加外周葡萄糖利用 二甲双胍 3、胰岛素分泌模式调节剂 那格列奈,46,4、胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮 5、减少肠道吸收葡萄糖的药物 -葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,47,第二节 利尿药,Diuretics,48,原尿 180L Na 600g,终尿 12L Na 35g,尿的生成过程,肾小球滤过,肾小管和集合管的重吸收,49,分类(利尿作用强弱),高效利尿药：呋塞米 中效利尿药：氢氯噻嗪 低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶,50,分类（结构）,磺酰胺类及苯并噻嗪类 其他 螺内酯 氨苯蝶啶,51,一、磺酰胺类及苯并噻嗪类,

9、发现 1937年观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症 磺胺类药物抑制了肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+、HCO3-和H2O的排出量增加，即产生利尿作用所致,52,碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺低效利尿药 利尿作用是磺胺的23倍,低效利尿药,53,苯磺酰胺的衍生物的研究,1,3-苯二磺酰胺,4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,利尿作用明显增强,54,羧基取代磺酰胺基得到一系列具有利尿作用的药物 呋噻米活性最好,布美他尼,呋噻米,高效利尿药,4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,55,氨基以脂肪酸酰化，增强利尿作用 46个碳原子活性最强,4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,56,甲酸酰化，

10、环合为氯噻嗪 口服有效的低毒利尿药 还原后得到氢氯噻嗪活性更强,还原,中效利尿药,57,发现小结,副作用,中效利尿药,高效利尿药,低效利尿药,58,一、呋噻米,2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸 多取代的苯甲酸,59,弱酸性,pKa3.9 可溶于碱性溶液,60,水解性及鉴别反应,61,代谢,体内多以原药排泄 少部分与葡萄糖醛酸结合 少量代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸,62,临床应用,强效利尿药 急性左心衰，肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等,63,二、氢氯噻嗪,6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,2H-1,2,

11、4-苯并噻二嗪,4H-1,2,4-苯并噻二嗪,64,理化性质,酸性 水解性 鉴别反应,65,酸性,pKa (HA)= 7.0， 9.2 易溶于碱水溶液 如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺,66,水解性及鉴别反应,水解生成4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺 温度高，速度加快,67,类似药物,甲氯噻嗪,氢氟噻嗪,苄氟噻嗪,68,三、乙酰唑胺,N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺,2,5,69,理化性质,显弱酸性 磺酰氨基的氢离子能解离 可形成钠盐,70,抗微生物感染？,没有抗感染作用 与对氨基苯甲酸的结构无相似性 从磺胺类药物的作用机理分析,71,作用机制,碳酸酐酶抑制剂,碳酸

12、酐酶抑制剂,72,乙酰唑胺与碳酸酐酶作用,磺胺基团与碳酸离子结构相似 抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍,73,作用,长时间使用导致碱性尿和酸中毒 失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡 利尿作用有限 治疗 青光眼、脑水肿,74,四、螺内酯,17-羟基-3-氧-7-(乙酰硫基)-17-孕甾-4-烯-21-羧酸-内酯,75,代谢,脱乙酰巯基,内酯水解,76,螺内酯的作用,盐皮质激素（醛固酮）的完全拮抗剂 抑制排钾和重吸收钠的作用 副作用 高血钾 抗雄激素作用,77,五、氨苯蝶啶,在远曲小管影响的Na重吸收和K排除 保钾排钠作用,氨苯蝶啶,78,小结,79,小结,利尿药的发现 利尿药的结构特点 高效利尿药：呋塞米 中效利尿药：氢氯噻嗪 低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶,80,复习题,下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是 C A. 结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定 B. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶