26、质量源于设计--辉瑞药物研发案例--童成博士_W

1、质量源于设计 辉瑞药物研发案例 童成 博士 Pfizer Inc.0导航经验 - 两个向FDA提交的新药申请 试验产品之一试验产品之二 n 回顾性的 QbD 应用 n 第一轮被批准的快速审评 n 整体方法被很好地接受了 n 对控制策略陈述差 n FDA 不熟悉 辉瑞定义 Critical 和Key指定 风险评估 (RFT) 变更管理 CQA = CPPn n 预期的 QbD 应用 n 第一轮被批准的快速审评 n 整体方法被很好地接受了 n 定义很好的控制策略 n FDA 理解 辉瑞的方法 风险评估(RFT) 变更管理 将QbD用于API上 n 完善的设计空间表达 n 审评员的指导 定义 1 已

2、实现的监管灵活性!批准后变更 传统扩大化生产和批准后变更指南（SUPAC） 标准 QbD 标准 价值 药品生产场所:转移到两个临近的厂房 SUPAC 等级 1 AR-修正过的工艺描述 -更新的批次记录 -一批次常期稳定性 AR-修正过的工艺描述 增加生产灵活度& 实现市场要求药品生产规模:从115kg增加至 320或720kgSUPAC 等级 1 AR-修正过的工艺描述 -更新的批次记录 -一批次常期稳定性 AR-修正过的工艺描述 实现市场要求 CPP范围扩展 正在实施的变更（CBE） 或预先申请 -修正过的工艺描述 -更新的批次记录 -一批次常期稳定性 -变更论证 -溶出度曲线 CBE-0-

3、修正过的工艺描述 -变更证实 增加产量/降低 成本 药品测试方法:预先申请 使用近红外（NIR）， -NIR 方法总结 取代KF-各种方法间的相关数据 -NIR 方法验证 CBE-0-NIR 方法总结 -各种方法间的相关数据 -NIR 方法验证 降低测试时间和测试成本 2背景 n 剂型: 速溶片剂；传统的辅料；干法制粒工艺 BCS 1类 （免生物等效性临床试验） n 参与到FDA的导航项目 好的候选项目：适当的时间；简单的药品；研发中广泛使用实验设计 用回顾性的方法准备提交QbD文件 （CTD)n 与模块3相同的技术内容也在欧盟被提交 n CTD经改适用于日本的提交 在日本第一次提交QbD/设

4、计空间 3S.2.6 and P.2中对工艺认知的表述 n 工艺认知来自于: 多变量分析 (DoE) 建模 单变量分析 已有的经验 n 将生产工艺分成几个关注区域 通过风险评估来判断工艺参数类别（关键，重要，非关键），并 制成表格 确定上游与下游的关系 n 设计空间围绕仅有的关键质量属性展开：药片含量均匀度 4工艺认知和设计空间 n 工艺认知总结：描述每一个单元操作的工艺参数和工艺属性（关键，重要，非关键）的总结图 合并了每一个单独的单元操作的总结表 在适当的地方，考虑工艺参数和属性的前馈和反馈 n 设计空间：基于药品仅有的关键质量属性：药片含量均匀度 5API 知识空间 Steps 3 &

5、4Steps 1 & 2Process ParametersCatalyst Quantity Target 3%; Range 2-5%Process ParametersIPO/Water Volume Ratio Target 80:20Trifluoromethane Sulfonic Acid Qty Not Less Than 4.8 MeqNitric Acid Quantity Range 3.5 6.5 Meq in excessof theory (2 Meq)ORNitric Acid Quantity Range 2.5 4.0 Meq in excessof theo

6、ry (2 Meq)Hydrogen Pressure Target 40-50 psi; Range 30-60 psiReaction T: 33-50 CT of CP-APIAPI Addition to Tartaric Acid Target 15 25C Range up to 40CTartaric Acid / MeOH Target: 1.1 Meq Range 0.96-1.5 MeqDarco KB-B: Target 5%; Range 0-20%Rxn T: Target 3-4 hr Range 3 hr 5 dGlyoxal Qnty: Target 1.07

7、Meq (1.0-1.3 Meq)CP-YXYXYX QualityLevels of CP-XXXXXX & CE-VVVVVVCatalyst Filtration Target 20 ppmNaHCO3 added as a buffer 0.0 0.07 eq.Process ParametersSteps 5 & 6Deagglomeration/MillingToluene Vol: Target 7 L/kg; Range 5-14NaOH QuantityTarget 3.1 Meq; Range 1.1-4.5Glyoxal Addn Rate: 30-90 minutesG

8、lyoxal Addn T: Target Addn 2-15C;n 15-30C; Demonstrated Range 0-35CRxQuality AttributesCP-XXXXXX QualityCP-XXXXXX Reslurry (CP-XXYXYX nmt 0.5%Unpsecified Individual nmt 0.1% Total nmt 1.0%Quality AttributespH of Crystallization: 2 - 7CP-STUVWX Quality CP-ABCDEF nmt 0.2%CP-XXYXYX nmt 0.01%CE-VVVVVV n

9、mt 0.01%CP-YXYXYX nmt 0.05%Unspecified Individual nmt 0.1%Quality AttributesAPI Particle Size D4,3 nmt 35 micronsD(v, 0.9) nmt 100 micronsAPI QualityCE-GHIJKL nmt 0.50%Unspecified (each) nmt 0.10% Total nmt 1.0%API 设计空间 Steps 5 & 6Steps 3 & 4Steps 1 & 2Process ParametersProcess ParametersProcess Par

10、ametersTrifluoromethane Sulfonic Acid Qty Not Less Than 4.8 MeqNitric Acid Quantity Range 3.5 6.5 Meq in excessof theory (2 Meq)Catalyst Filtration Target 20 ppmORNitric Acid Quantity Range 2.5 4.0 Meq in excessof theory (2 Meq)T of CP-APIAPI Addition to Tartaric Acid 15 25CGlyoxal Qnty: Target 1.07

11、 Meq (1.0-1.3 Meq)Deagglomeration/MillingGlyoxal Addn Rate: 30-90 minutesAPI Particle Size D4,3 nmt 35 micronsD(v, 0.9) nmt 100 micronsQuality AttributespH of Crystallization: 2 - 7Quality AttributesQuality AttributesCP-XXXXXX Reslurry (CP-XXYXYX nmt 0.5%Unpsecified Individual nmt 0.1% Total nmt 1.0

12、%CP-STUVWX Quality CP-ABCDEF nmt 0.2%CP-XXYXYX nmt 0.01%CE-VVVVVV nmt 0.01%CP-YXXXYX nmt 0.05%Unspecified Individual nmt 0.1%API QualityCE-GHIJKL nmt 0.50%Unspecified (each) nmt 0.10% Total nmt 1.0%产品知识空间 Form ulation & P rocessD evelopm entP reblending and MillingD ry Granulation and MillingLubrica

13、tion and C om pressionFilm -C oatingE x perienc e with Rolle r Com pac tion P roc es s esP reble nd tim e: targ et 15 minran ge 15 -3 0 m inRoll Forc e (42 -6 0 k N)Gap W idth1.7 - 3.5 m m ( Gerteis )Lub ric ant M ix ing Ti m e Target 2 m inRan ge 2 -5 m inP an S peed 6 - 8 RP MJog ging Cy c le5 s e

14、c on / 180 s ec offGra de an d P artic le S iz e of E x c ipientsAP I P artic le Siz e V M D 35 um , D v, 0.9 100umB in Loadin g 75- 85% FillOrder o f A ddition of A P IRoll S pee d15- 22 RP M (B e pex )Gra nulato r S c reen S iz e: target 0.8 m m ; rang e 0.8-1.5 m mRoll Ty pe: Dee p P oc k et- ed,

15、 K nurle d and S e rratedGra nulato r S pee d 25 -10 0 RP MM ix ing tim e pos t dry gra nulation: targ et 10 m in; range 10- 15 m inM aterial Trans fe r to Tablet Pres sCom pression ForceP res s S hut Off 1.5 - 2 k gSpray Rate 320 - 3 50 g/m inInlet A ir Te mpe rature 60 - 70 o CE x haus t A ir Te m

16、 p 45 - 55 o CA irflo w Th rou gh P an 2000 - 235 0 c fmA ttributesA tom iz ation A ir Num be r of S p ray GunsA ttributesAttributesUni fo rm ity of P rem ixB lend S egreg ation S ie ve C ut Uni form ityP S of Gra nulatio n% By Pas sConte nt Uni fo rm ity of Final B lend an d TabletsA ttributesP hy

17、s ic al P roperties o f TabletsConte nt Uni fo rmity of TabletsTwinni ngA ppea ranc e (A bras s ion o f E m bos s m ent )S tabilityCritical Process Parameter or AttributeKey Process Parameter or AttributeNon- Critical / Non-Key Process Parameter or AttributePreb lend ing and M illingP aram e te rsNO

18、 NEA ttrib ute sNO NE产品设计空间 Formu lation & P ro ces sDeve lop m en tParam etersAPI Particle Size V MD 35 um,D v, 0.9 100 umA ttrib ute sNO NEDry G ranu latio n and M illin gParam etersRoll F orce:“42-60 k N ” (B epe x);“5 -9 k N” (Ge rteis)Gap W idth “1 .7 -3 .5 m m(Gerteis)”Granulator Sc reen S iz

19、e:Gerteis: “0 .8 -1 .5 m m ”B epex: “0 .8 -1 .0 m m”A ttrib ute sB lend S egregation S ieve C ut U ni form ityP S of G ra nula tion% By PassC onte nt U nifo rm ity of Final B le nd & Table tsLubric ation and Com press ionF ilm -C oa tingP aram e te rsNO NEA ttrib ute sNO NEP aram e te rsMaterial Tra

20、 nsfer to Table t P ressP ress S hut Off500 gA ttrib ute sConte nt U nifo rmity o f Table tsK E Y PAR A MET ER OR ATT RIB UT ECRITIC AL PA RA ME TER OR AT TR IB UTE判断“失败的边缘”n 通过对混合物和药片片芯分点取样 （Stratified sampling ）发现在压片工艺进程的最后出现了药含量峰值。 125Mean Tablet Potency per Location (n=3 tablets per locations),% of Label Claim on mg/gram basis120115110105100Uniformity95Note: Thecompressionof Lot 510163400wasstoppedfor approximately1hour at 38%of thecompressionrunto90challengetheperformanceof thecompressionprocessfollowingatypical start / stop8580750102030405060708090100%of Compre