卒中二级预防指南解读-0420.ppt

1、2011年AHA/ASA卒中二级预防指南血脂管理解读,主要内容,4. 他汀治疗的安全性,主要内容,4. 他汀治疗的安全性,中国人血脂水平堪忧,Yang W, et al. Circulation 2012; 125(18):2212-2221.,LDL-C水平上升，卒中患病率增加,一项基于分析LDL-C水平升高伴或不伴代谢综合征对中国成人卒中发病影响的研究，将2002年中国居民营养与健康状况调查中42,626例25-75岁成人根据LDL-C水平分组，评估不同LDL-C水平组患者的卒中患病率。结果显示，与LDL-C2.00mmol/L组相比，LDL-C3.32mmol/L组卒中的患病率增加4.2

2、倍，各组相比P值均0.01,中国居民营养与健康状况调查 (n=42,626),邢小燕等. 中华内科杂志 2009; 48(5):388-391.,随着血脂异常病程延长，卒中发生率更高,一项横截面研究，调查了19,216名年龄18岁并在北京居住6个月的居民，其中共有2,692名居民被诊断为血脂异常，评估在不同血脂异常时期患者的特征,Liu Y, et al. Lipids Health Dis 2010; 9:115.,HUMAN DEVELOPMENT UNIT East Asia and Pacific Region 2011 /content/

3、dam/Worldbank/document/NCD_report_en.pdf,与发达国家相比，中国卒中二级预防差距巨大,主要内容,4. 他汀治疗的安全性,缺血性卒中二级预防的三大基石,Ovbiagele B, et al. Stroke. 2007;38:1110-1112.,AHA/ASA二级预防指南之路,1. Wolf PA, et al. Stroke 1999; 30(9):1991-1994. 2. Sacco RL, et al. Stroke 2006; 37(2):577-617. 3. Adams RJ, et al. Stroke 2008; 39(5):1647-16

4、52. 4. Furie KL, et al. Stroke 2011; 42:227-276.,2011年美国缺血性卒中/TIA二级预防指南问世,Furie KL, et al. Stroke 2011; 42:227-276.,2011AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐,Furie KL, et al. Stroke 2011; 42:227-276.,CHD：冠心病,LDL-C每降低10%，卒中相对风险下降15.6%,Amarenco P, et al. Stroke 2004; 35(12):2902-2909.,系统性回顾及荟萃分析纳入2003年8月前发表的关于他汀药物

5、的所有随机试验，评估他汀对预防卒中和降低LDL-C的作用,2010年荟萃分析进一步支持强化他汀治疗显著降低缺血性卒中风险,入选5项强化他汀治疗研究，n=39612，平均随访5.1年 主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中,LDL-C每降低1mmol/L: 缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低26%,CTT Collaboration, et al. Lancet 2010; 376(9753):1670-1681.,新增的5018目标主要基于SPARCL研究结果：LDL-C降低50%以上可显著减少缺血性卒中再发,SPARCL,在这项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，

6、入组4731例卒中/短暂性脑缺血发作患者，中位随访4.9年，亚组分析自基线LDL-C降幅50%的获益和风险,Amarenco P, et al. Stroke 2007; 38(12):3198-3204.,调整性别、基线年龄的模型 *基线LDL-C 3.5mmol/L (135mg/dL),P=0.0063,LDL-C降幅50% (n=1645)*,LDL-C降幅50% (n=1776)*,新增的5018降脂目标主要基于SPARCL研究结果：LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)可显著减少缺血性卒中再发,在这项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，入组4731例卒中/短暂性脑缺血发作患者，

7、中位随访4.9年，亚组分析自基线LDL-C降幅50%的获益和风险,Amarenco P, et al. Stroke 2007; 38(12):3198-3204.,SPARCL,风险 34%,结论：LDL-C降低50%，获益更多,As compared with having no change or an increase in LDL-C, achieving a 50% lowering was associated with a greater reduction in the risk of stroke and major coronary events with no incr

8、ease in brain hemorrhages.,与LDL-C无变化或降幅50%相比，LDL-C降幅50%能更大幅度降低卒中和主要心血管事件风险，同时不增加出血性卒中风险,Amarenco P, et al. Stroke 2007; 38(12):3198-3204.,瑞舒伐他汀20mg降低LDL-C达50%，降低缺血性卒中风险达51%,在这项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究中，入组17802例健康受试者，中位随访1.9年，主要终点是主要心血管事件发生率1 在这项JUPITER研究的亚组分析中，评估瑞舒伐他汀是否可以减少低LDL-C、高hs-CRP患者的卒中发生率2,1. Ridker

9、 PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 2. Everett BM, et al. Circulation 2010; 121(1):143-150.,LDL-C降幅50%组可减少缺血性卒中风险达91%,Everett BM, et al. Circulation 2010; 121(1):143-150.,在这项JUPITER研究的亚组分析中，评估瑞舒伐他汀是否可以减少低LDL-C、高hs-CRP患者的卒中发生率,*调整年龄后的模型,在这项JUPITER研究的亚组分析中，评估瑞舒伐他汀是否可以减少低LDL-C、高hs-CRP患者的卒

10、中发生率,LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)组可减少缺血性卒中风险达71%,Everett BM, et al. Circulation 2010; 121(1):143-150.,*调整年龄后的模型,2011 AHA/ASA卒中二级预防指南推荐：有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA管理目标：5018,Furie KL, et al. Stroke 2011; 42:227-276.,/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,瑞舒伐他汀20mg可达到LDL-C降幅50%的目标，与阿托伐他汀80mg相当,因瑞舒伐他汀40mg在

11、中国未注册，故原文中40mg相关数据在该图表中被删去,FDA(2011年6月8日)药物安全通告中所列出的不同他汀降低LDL-C的疗效,在合并动脉粥样硬化患者中，瑞舒伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%，与阿托伐他汀80mg相当,Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract),因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册 故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去,*P0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg和20mg；辛伐他汀10mg，20mg和40mg相比 P0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀2

12、0mg和40mg；辛伐他汀20mg和40mg相比 P0.05 阿托伐他汀20mg，40mg和辛伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #P0.05 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg和10mg相比,SAMMPRIS研究设计-多中心、随机、开放、III期临床研究,1. Chimowitz MI, et al. N Engl J Med 2011; 365(11):993-1003. 2. Al Hasan M, Murugan R. Crit Care 2012; 16(3):310.,PTAS：经皮腔内血管成形术,该研究采用瑞舒伐他汀20mg为起始剂量，以LDL-C 1.8mmol/L (70

13、mg/dL)及收缩压140mmHg(糖尿病患者130mmHg)为主要治疗目标,在70-99%颅内动脉狭窄的TIA/卒中患者中，仅采用强化药物治疗患者的主要终点(卒中/死亡)发生率低,1. Chimowitz MI, et al. N Engl J Med 2011; 365(11):993-1003. 2. Al Hasan M, Murugan R. Crit Care 2012; 16(3):310.,药物治疗组：瑞舒伐他汀+阿司匹林+氯吡格雷+抗高血压药 PTAS：经皮腔内血管成形术,多中心、随机、开放、III期临床研究入组451例颅内动脉70-99%狭窄的TIA/卒中患者，中位随访11

14、.9个月，主要终点是入组后30天内或在随访期间因限定损伤行血运重建后的的卒中或死亡，或第31天至随访结束期间限定动脉区出现的缺血性卒中,在仅采用强化药物治疗的患者中，无论30天还是1年的主要终点(卒中/死亡)发生率均较低,多中心、随机、开放、III期临床研究入组451例颅内动脉70-99%狭窄的TIA/卒中患者，中位随访11.9个月，主要终点是入组后30天内或在随访期间因限定损伤行血运重建后的的卒中或死亡，或第31天至随访结束期间限定动脉区出现的缺血性卒中,PTAS组 vs 强化药物治疗组： P=0.009,1. Chimowitz MI, et al. N Engl J Med 2011;

15、365(11):993-1003. 2. Al Hasan M, Murugan R. Crit Care 2012; 16(3):310.,药物治疗组：瑞舒伐他汀+阿司匹林+氯吡格雷+抗高血压药 PTAS：经皮腔内血管成形术,缺血性卒中,依照指南的诊治标准和流程,Furie KL, et al. Stroke 2011; 42:227-276.,首先进行分型,寻找其他AS证据,主要内容,4. 他汀治疗的安全性,赵性泉，2009中国ICAS报告,动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制,在中国，缺血性卒中患者65%存在颅内外动脉粥样硬化,2010年动脉粥样硬化管理新理念：“Treating Ar

16、teries Instead of Risk Factors”,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,研究背景,卒中预防 41(6):1193-1199.,研究方法,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,强化治疗方案,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41

17、(6):1193-1199.,以治疗危险因素达标为靶目标，斑块进展患者在增加,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,强化治疗：斑块进展患者中，增加他汀剂量至最大耐受剂量 (如阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg)；如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特,以斑块为靶目标强化治疗后，斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,强化治疗：斑块进展患者中，增加他汀剂量至最大耐受剂量 (如阿托伐他汀8

18、0mg或瑞舒伐他汀40mg)；如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特,J. David Spence教授的另一项研究：以治疗动脉粥样为目标强化治疗对颈动脉微栓子的影响,2000-2007年，SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者 2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标 (强化治疗方案同前) 评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块进展率的影响,Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-186.,以治疗动脉粥样为目标强化治疗后TCD检测到微栓

19、子的患者比例显著减少,Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-186.,与存在微栓子的患者相比，无微栓子的患者无事件存活概率更高,*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术,Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-186.,03年后以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率,*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术,Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-186.,J. David Spence研究的结论和启示,卒中治疗从干预

20、危险因素达标到直接治疗斑块可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子显著改善预后 积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大,1. Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199. 2. Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-186.,危险因素 控制达标,治疗卒中新观念：从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化,1. Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199. 2. Spence JD, et al. Arch Neurol 2010;

21、67(2):180-186.,LDL-C水平1.8mmol/L(70mg/dL)可减小斑块体积,对4项随机试验的数据合并进行事后分析，结果发现，LDL-C自124mg/dL降至87.5mg/dL(降低23.5%，P0.001)与总体粥样体积降低2.4mm3相关 (P0.001),Nicholls SJ, et al. JAMA 2007; 297(5):499-508.,CAD：冠状动脉疾病；IVUS=血管内超声,ASTEROID研究设计,Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295(13):1556-1565.,在这项前瞻性、开放、双盲临床研究中，入组349例具可评价IV

22、US检查结果的CAD患者，随访2年，主要终点是PAV和TAV变化,瑞舒伐他汀40mg：LDL-C降幅50%,在这项前瞻性、开放、双盲临床研究中，入组349例具可评价IVUS检查结果的CAD患者，随访2年，主要终点是PAV和TAV变化,Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295(13):1556-1565.,瑞舒伐他汀40mg显著减少斑块体积百分比及总斑块体积,在这项前瞻性、开放、双盲临床研究中，入组349例具可评价IVUS检查结果的CAD患者，随访2年，主要终点是PAV和TAV变化,Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295(13):1556-156

23、5.,美国FDA于2007年11月9日批准了瑞舒伐他汀的新适应症：延缓动脉粥样硬化进展,美国FDA于2007年11月9日批准了瑞舒伐他汀新适应症： 延缓动脉粥样硬化进展 是目前获此适应症的唯一他汀,SATURN研究-研究设计,前瞻性、随机、多中心、双盲研究，1385例患者随机接受阿托伐他汀(n=694)或瑞舒伐他汀(n=691)治疗；104周后，1039例(75%)患者接受随访,在这项前瞻性、随机、多中心、双盲临床研究中，入组1039例冠心病患者，随访104周，主要终点是动脉粥样硬化斑块体积的变化,Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011; 365(22):2

24、078-2087.,瑞舒伐他汀40mg降低LDL-C显著优于阿托伐他汀80mg，LDL-C水平可降低到1.8mmol/L(70mg/dL)以下,在这项前瞻性、随机、多中心、双盲临床研究中，入组1039例冠心病患者，随访104周，主要终点是动脉粥样硬化斑块体积的变化,Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011; 365(22):2078-2087.,瑞舒伐他汀40mg显著减少斑块体积百分比及总斑块体积,*与基线相比：P0.001,在这项前瞻性、随机、多中心、双盲临床研究中，入组1039例冠心病患者，随访104周，主要终点是动脉粥样硬化斑块体积的变化,Nicholl

25、s SJ, et al. N Engl J Med 2011; 365(22):2078-2087.,瑞舒伐他汀40mg逆转斑块体积百分比及总斑块体积的患者比例高于阿托伐他汀80mg,在这项前瞻性、随机、多中心、双盲临床研究中，入组1039例冠心病患者，随访104周，主要终点是动脉粥样硬化斑块体积的变化,Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011; 365(22):2078-2087.,瑞舒伐他汀40mg实现斑块逆转,1. Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295(13):1556-1565. 2. Nissen SE, et al. J

26、AMA 2004; 291(9):1071-1080. 3. Nissen SE, et al. JAMA 2008; 299(13):1547-1560. 4. Tardif JC, et al. Circulation 2004; 110(21):3372-3377. 5. Nissen SE, et al. JAMA 2004; 292(18):2217-2225. 6. Nicholls SJ, et al. Circulation 2008; 118(24):2506-2514. 7. Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011; 365(22):20

27、78-2087.,COSMOS研究设计,患者入组条件 年龄20-75岁的日本患者 CAG(非紧急)/PCI(1个75%的显著狭窄，1个50%狭窄的未触及的非损伤靶病变， 可通过IVUS成像) 既往未接受降脂治疗患者：LDL-C3.6mmol/L(140mg/dL)或TC220mg/dL 既往接受过降脂治疗患者：LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL)或TC180mg/dL,在这项开放、多中心研究中，入组214例CAD稳定的日本患者，随访76周，主要终点是TAV变化,Takayama T, et al. Circ J 2009; 73(11):2110-2117.,日本人群中，瑞舒伐他汀

28、平均16.9mg可逆转斑块,瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化性斑块的适应症,Takayama T, et al. Circ J 2009; 73(11):2110-2117.,在这项开放、多中心研究中，入组214例CAD稳定的日本患者，随访76周，主要终点是TAV变化,瑞舒伐他汀20mg可使大部分日本人群斑块逆转,在完成研究治疗的126例患者中，72.2%使用最大剂量瑞舒伐他汀(20mg/d)治疗,在这项开放、多中心研究中，入组214例CAD稳定的日本患者，随访76周，主要终点是TAV变化,Takayama T, et al. Circ J 2009; 73(11):2110-2117

29、.,主要内容,4. 他汀治疗的安全性,他汀治疗的安全性,最新荟萃分析显示他汀不增加脑出血风险,McKinney JS, et al. Stroke 2012; 43(8):2149-2156.,一项纳入31项随机对照研究的荟萃分析评估他汀治疗与脑出血风险之间的关联,回顾性队列研究显示他汀不增加脑出血风险,Hackam DG, et al. Arch Neurol 2012; 69(1):39-45.,一项回顾性队列研究入组17872例急性缺血性卒中患者，评估他汀治疗与脑出血间的关联,瑞舒伐他汀20mg与安慰剂的出血性卒中无显著差异,Everett BM, et al. Circulation

30、2010; 121(1):143-150.,在这项JUPITER研究的亚组分析中，评估瑞舒伐他汀是否可以减少低LDL-C、高hs-CRP患者的卒中发生率,JUPITER,他汀治疗的安全性,荟萃分析显示，瑞舒伐他汀肝脏安全性良好,荟萃分析分析 (72项RCT/159,458例患者),Alberton M, et al. QJM 2012; 105(2):145-157.,在这项纳入72项研究，159458例患者的荟萃分析中，评估各种他汀用于心血管疾病预防时出现的不良事件,阿托伐他汀40mg/80mg的肝损发生率明显升高,1. Hey-Hadavi JH, et al. Am J Geriatr

31、Pharmacother 2006; 4(2):112-122. 2. Newman C, et al. Am J Cardiol 2006; 97(1):61-67.,在这项纳入50项随机临床试验的回顾性分析研究中，入组5924例年龄65岁的老年患者，评估阿托伐他汀4种剂量与安慰剂对比的安全性1,在这项纳入49项临床研究的回顾性分析研究中，入组14236例CHD患者，评估阿托伐他汀10/80mg的安全性2,阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀20mg的肝脏安全性,1. Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006; 355(6):549-559. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207.,在这项前瞻性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究