12-第十二章-肝脏的生物化学

1、肝脏的生物化学,第十一章,Biochemistry of the Liver,本章内容,概述 第一节 肝在物质代谢中的作用 第二节 肝的生物转化作用 第三节 胆汁与胆汁酸的代谢 第四节 胆色素的代谢与黄疸,肝脏的结构特点,双重的血液供应 肝动脉：获取丰富的氧 门静脉：获得来自消化道的各种营养物质 双重输出系统 肝静脉（与体循环相通) 胆道系统(与肠道相通) 亚细胞结构：含有丰富的线粒体、粗面及滑面内质网、核蛋白体,肝脏的化学组成特点,蛋白质含量居首位 含有各种活性较高和完备的多酶体系（有些酶为肝所特有),第 一 节肝在物质代谢中的作用,Function of Liver in Material

2、 Metabolism,作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径,回顾：肝内进行那些糖代谢途径？,一、肝在糖代谢中的作用,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中的作用,回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL),作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,肝在脂

3、类代谢中的作用,有助于脂类的消化吸收 肝脏分泌胆汁，其中的胆汁酸盐能乳化脂类，促进脂类和脂溶性维生素的消化和吸收。,肝在脂类代谢中的作用,是脂肪酸代谢及酮体生成的场所 饥饿时，肝内分解脂肪酸的-氧化十分活跃 氧化分解释放出能量 将-氧化的产物乙酰辅酶A转变成酮体。肝是体内产生酮体的唯一器官，在血糖浓度过低状态下,为肝外组织提供能量。 饱食后，肝合成脂肪酸，并以甘油三酯的形式储存于脂肪库。,肝在脂类代谢中的作用,是胆固醇代谢的主要器官 人体中合成胆固醇最旺盛的器官 胆固醇主要在肝转变为胆汁酸盐 合成卵磷脂-胆固醇脂酰基转移酶(LCAT)释放入血，促使血浆中的游离胆固醇的酯化。 是合成磷脂和脂蛋白

4、的主要场所 是体内合成磷脂量最多、合成速度最快的场所。 合成VLDL帮助脂类运输,肝在脂类代谢中的作用,肝功能障碍,肝病时食欲差（磷脂合成原料不足）,磷脂合成,二脂酰甘油合成脂肪,脂蛋白合成,脂肪肝,三、肝在蛋白质代谢中的代谢,合成蛋白质的能力最强 合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外） 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 清除血氨,合成尿素。,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收 维生素的储存 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成 维生素的转化 Vit D3 25-(OH)

5、-Vit D3 水溶性维生素辅酶的组成成分,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,* 主要方式：生物转化,第 二 节 肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,一、生物转化的概念,生物转化的对象：非营养物质 既不能作为构成组织细胞的原料，又不能氧化供能的物质称为非营养物质。,非营养物质,一、生物转化的概念,生物转化的概念 一些非营养物质在体内的代谢转变过程，增加其极性（水溶性），使其易于随胆汁和尿排出。这种体内变化过程称为生物转化 (bi

6、otransformation) 。 生物转化的主要场所 肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,二、生物转化反应的主要类型,概 述 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应,有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,有些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。,（一）第一相反应,反应类型：氧化、还原、水解反应 意义：一般是改变非营养物质的功能基团，使非极性基团转化为极性基团。,1. 氧化反应最多见的生物转化反应, 加单氧酶系（monooxygenase） ： 存在部位：微粒体 催化的基本反应： R

7、H+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O 基本特点： 能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为羟化酶或混合功能氧化酶。,产物：羟化物或环氧化物 举例：,苯胺,对氨基苯酚, 单胺氧化酶系 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位：线粒体内,催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛, 醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位：胞液中,催化的反应: 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。,2. 还原反

8、应 硝基还原酶类 (nitroreductase) 偶氮还原酶类 (azoreductase) 还原产物：相应胺类,举例:,3.水解反应 多种水解酶类 举例:,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲基等物质或基团,（二）第二项反应结合反应,1. 葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),催化酶 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),举例：,+ UDPGA,苯酚,+ UDP,葡葡糖醛酸苷,雌酮,2. 硫酸结合反应,硫酸供体

9、3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS),催化酶 硫酸转移酶 (sulfate transferase ),举例,PAPS,+PAP,雌酮硫酸酯,3. 乙酰基结合反应,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,乙酰基供体: 乙酰辅酶A,催化酶: 乙酰基转移酶,4. 甲基化反应,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM) 催化酶：甲基转移酶,结合反应的主要类型,三、生物转化的意义,对非营养物质进行转化，使其灭活或解毒。 更为重要的是可使这些物质溶解度增加，易于排出体外。 值得注意：有些物质经肝脏生物转化后其毒性反而增强或溶解度反而降低，不易排出体外。 肝脏的生物转化作用具有解

10、毒、致毒的双重性。,第 三 节 胆汁酸代谢,Metabolism of Bile Acids,主要有机成分 胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等,一、胆汁,胆汁酸(bile acids)的概念 胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。,（一）胆汁酸的分类 按结构分,二、胆汁酸的代谢,游离胆汁酸,例：胆酸,游离胆汁酸,例：胆酸,结合胆汁酸,初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,胆酸,

11、脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,胆汁酸的分类,（二）胆汁酸的代谢,1. 初级胆汁酸的生成 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 限速酶：胆固醇7-羟化酶,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸(24C),结合型初级胆汁酸,过程,2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环,部位：小肠下段和大肠 过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,胆汁酸肠肝循环概念,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。,胆汁酸肠肝循环,胆汁酸肠肝循环的过程,胆汁酸肠肝循环的生理

12、意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,（三）胆汁酸的功能,1.促进脂类的消化与吸收 立体构型亲水与疏水两个侧面,2.抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,胆 色 素 代 谢,胆色素,胆红素 （bilirubin）,胆绿素 （biliverdin）,胆素原 （bilinogen）,胆素 （bilin）,（bile pigment）,橙黄色,黄色,蓝绿色,无色,胆 红 素 的 来源,血红蛋白,肌红蛋白 过氧化物酶 过氧化氢酶 细胞色素,非血红蛋白的含铁卟啉化合物,胆红素 200-300mg/日,70%80%

13、,体内含铁卟啉的化合物,血红蛋白,珠蛋白,血红素,2个-亚基 （ 141氨基酸残基）,2个-亚基 （ 146个氨基酸残基）,2个亚铁血红素,2个亚铁血红素,血 红 蛋 白 的 组 成,-CH2 -CH2 -COOH（丙酸基）,-CH= CH2 （乙烯基）,-CH3（甲基）,血红素结构,衰老红细胞,血红蛋白,珠蛋白,氨基酸 （再利用或分解）,血红素,O2，NADPH,H2O，NADP+,CO, Fe2+ (再利用）,胆绿素,肝、脾、骨髓的单核-巨噬细胞,环打开,血,其他血红素蛋白（铁卟啉化合物）,血红素加氧酶,血 红 素 分 解 代 谢,胆绿素,H,部分还原,胆红素,胆绿素还原酶,胆红素有毒，分

14、子特殊结构导致其疏水亲脂性，使它易透过生物膜。如果胆红素进入脑组织，将干扰脑细胞的正常代谢及功能(核黄疸)。必须对其处理后排出体外。,单核-巨噬细胞,血红蛋白,珠蛋白,血红素,CO Fe,胆绿素,胆红素,血液,肝,胆,胆红素的来源和生成,单核-巨噬细胞,血红蛋白,珠蛋白,血红素,CO Fe,胆绿素,胆红素,血液,肝,胆红素,胆红素-白蛋白,白蛋白,胆,胞液,内质网,胆红素在血中的运输,单核-巨噬细胞,血红蛋白,珠蛋白,血红素,CO Fe,胆绿素,胆红素,血液,肝,胆红素,胆红素葡萄糖醛酸酯 （结合胆红素）,胆红素-白蛋白,白蛋白,UDP,胆,胞液,内质网,UDP葡萄糖醛酸 转移酶,胆红素在在肝

15、细胞内的代谢,肝,胆红素,2 UDPGA （尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）,2UDP,双葡萄糖醛酸胆红素酯,单核-巨噬细胞,血红蛋白,珠蛋白,血红素,CO Fe,胆绿素,胆红素,血液,肝,胆红素,胆红素葡萄糖醛酸酯 （结合胆红素）,肠管,胆红素葡萄糖 醛酸酯,胆素原,胆素,胆素原,胆素原,胆素,肾,胆红素-白蛋白,白蛋白,UDP,胆,胆道,门静脉,胞液,内质网,葡萄糖醛酸 转移酶,葡萄糖醛酸 转移酶,用重氮试剂鉴别两类胆红素,结合胆红素,未结合胆红素,偶氮化合物,紫红色,重氮试剂,酒精、尿素,胆红素 （氢键破坏）,偶氮化合物,紫红色,直接反应,间接反应,两类胆红素的比较,胆素,单核-巨噬细胞,珠蛋白,

16、血红素,CO Fe,胆绿素,血液,肝,胆红素,胆红素葡萄糖醛酸酯 （结合胆红素）,肠管,胆红素葡萄糖 醛酸酯,胆红素,葡萄糖 醛酸,胆素原,胆素原,少量胆素原,胆素原,肾,白蛋白,UDP,胆,胆道,门静脉,胞液,内质网,葡萄糖醛酸 转移酶,（尿）,血红蛋白,胆红素,胆红素-白蛋白,胆素,葡萄糖醛酸 转移酶,溶血性黄疸,单核-巨噬细胞,珠蛋白,血红素,CO Fe,胆绿素,血液,肝,胆红素葡萄糖醛酸酯 （结合胆红素）,肠管,肾,白蛋白,UDP,胆,胆道,门静脉,胞液,内质网,葡萄糖醛酸 转移酶,葡萄糖醛酸 转移酶,血红蛋白,胆红素,胆红素-白蛋白,胆红素,阻塞性黄疸 1,结合胆红素,结合胆红素,结

17、合胆红素,尿胆红素,粪便陶土色,单核-巨噬细胞,珠蛋白,血红素,CO Fe,胆绿素,血液,肝,胆红素葡萄糖醛酸酯 （结合胆红素）,肠管,肾,白蛋白,UDP,胆,胆道,门静脉,胞液,内质网,葡萄糖醛酸 转移酶,葡萄糖醛酸 转移酶,血红蛋白,胆红素,胆红素-白蛋白,胆红素,阻塞性黄疸 2,结合胆红素,结合胆红素,结合胆红素,尿胆红素,胆红素葡萄糖 醛酸酯,胆红素,葡萄糖 醛酸,胆素原,胆素原,少量胆素原,胆素原,（尿）,胆素,胆素,单核-巨噬细胞,珠蛋白,血红素,CO Fe,胆绿素,血液,肝,胆红素葡萄糖醛酸酯 （结合胆红素）,肠管,胆红素葡萄糖 醛酸酯,胆红素,葡萄糖 醛酸,胆素原,胆素原,少量胆素原,肾,白蛋白,UDP,胆,胆道,门静脉,胞液,内质网,葡萄糖醛酸 转移酶,葡萄糖醛酸 转移酶,血红蛋白,胆红素,胆红素,肝细胞性黄疸1,胆红素-白蛋白,结合胆红素,结合胆红素,尿胆红素,胆素原,（尿）,胆素,胆素,单核-巨噬细胞,珠蛋白,血红素,CO Fe,胆绿素,血液,肝,胆红素葡萄糖醛酸酯 （结合胆红素）,肠管,胆红素葡萄糖 醛酸酯,胆红素,葡萄糖 醛酸,胆素原,胆素原,少量胆素原,肾,白蛋白,极少量,