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文档简介
1、Histone deacetylase inhibitors组蛋白去乙酰化酶抑制剂,樊后兴,Contents,简介 组蛋白去乙酰化酶研究进展 展望,染色质由DNA,组蛋白和非组蛋白构成。核小体是染色质的基本重复单位,由组蛋白H3,H4,H2A,H2B构成的八聚体及位于核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA构成。 组蛋白的乙酰化状态对于基因转录具有重要调控作用 ,研究表明转录活性高的部位其核小体中组蛋白的-赖氨酸处于高乙酰化状态 而转录处于相对静止部位的组蛋白则呈低乙酰化状态 。,简介,组蛋 白的乙酰化状态由两类酶来决定 ,即组蛋白乙酰转移酶(histone acetylt
2、ransferases, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC). HATs将疏水乙酰基转移到组蛋白N端赖氨酸残基,中和一个正电荷 ,使 DNA与组蛋白之间的静电引力减小 ,二者之间的相互作用减弱 ,染色质重塑为转录活性结构 ,DNA易于解聚、 舒展 ,有利于转录因子、 调节因子复合物和 RNA合成酶与 DNA模板相结合 ,激活基因转录。相反 , HDACs功能相反 ,抑制基因转录。 在正常生理状态下 ,这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态 。而细胞在发生转化的状态下 ,HDAC的活性明显增强 ,使得原有的基因表达平衡状态被打破 ,导致一些影响
3、细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡 ,进而导致细胞癌变。,研究证实,HDAC的活性与癌症的发生有关。当HDAC过度表达并被转录因子募集,就会导致特定基因的不正常抑制,从而导致肿瘤,如急性粒细胞白血病被认为部分归因于早幼粒细胞白血病蛋白/维A酸受体融合蛋白对HDAC的非正常募集。 另Gu等报道,当HDAC过度表达时,也会抑制生物体内天然的肿瘤抑制因子例如p53的基因表达。 同时相应的,HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高,因此导致特定基因激活表达,相应地导致细胞的末端分化或癌细胞的凋亡。,HDAC与肿瘤的发生,HDAC的分类-根据与酵母菌HDAC的同源性,III 型 保守 的NAD+(
4、烟酰腺嘌呤二核苷酸)依赖型,与酵母Sir2家族具有同源性,且对I,II型HDACi不敏感,更多的证据显示该类酶更倾向于催化非组蛋白的去乙酰化。,I型 Zn+依赖型,包括:HDAC1,2,3,8,11, 全部位于核内,其相对分子质量为4200055000,广泛存在于生物体的各种组织器官。,HDAC (18种),II型 Zn+依赖型,包括:HDAC4,5,6,7,9,10主要位于细胞质 ,但可以在细胞核和细胞质之间穿梭,其相对分子质量为120000130000,具有组织特异性 ,多在心脏 、肺 、骨骼肌表达。,第1类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤 研究发现肿瘤细胞中HDAC1的高表达可明显增加肿瘤细胞的增
5、殖能力,并且HDAC1的高表达可影响细胞外基质而使肿瘤细胞移行和侵袭力明显加强。 胰腺癌组织中HDAC1基因和HDAC3基因在mRNA水平上较胰腺癌旁组织表达增高。 ChoiJH和HalkidouK等的研究中发现胃癌和前列腺癌细胞中HDAC1高表达 Huang等报导在胃癌、结直肠癌、宫颈的非典型增生以及子宫内膜间质肉瘤HDAC2过表达。,第类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤,人肝癌细胞中HDAC4的表达明显增强,提示在人肝癌细胞中存在乙酰化的失平衡。有关HDAC5、HDAC7、HDAC9的相关报道很少。 口腔鳞状上皮细胞癌研究中发现,HDAC6在癌组织中呈明显高表达;在肿瘤进展不同阶段也有显著的表达差异
6、,说明HDAC6有可能与肿瘤侵袭性相关 。有关HDAC10的报道很少。,第类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤,Sir2(silent information regulator2)基因家族是一种保守的从古细菌到哺乳动物都存在的NAD+(烟酰腺嘌呤二核苷酸)依赖的组蛋白 E组蛋白去乙酰基酶。人类Sirtuins家族中公认的成员有7个,即:SIRT1-7。 p53是SIRT1的生理性底物,SIRT1通过对p53蛋白第283位赖氨酸残基的去乙酰化,可以减少由p53诱导的细胞凋亡,有利于细胞的存活。 在乳腺癌中的SIRT7表达水平比良性乳腺组织中明显提高; 而乳腺癌的淋巴结转移组和非转移组相比,SIRT3和SI
7、RT7的表达水平差异也有显著性。,组蛋白去乙酰酶类似物的结构特点及其功能,由于目前没有人的HDAC的晶体结构,所以有关HDAC的研究是通过与其有35.2%的氨基酸同一性的超嗜热菌Aquifex aeolicus的组蛋白去乙酰酶类似物(HDLP)为基础来研究的。HDLP的晶体结构显示,HDLP有两个明显的结构特征:a)一个深度为11A的管状通道,通向容纳TSA或SAHA的活性部位,有催化活性的锌离子在通道的底部,TSA或SAHA的脂肪链从不同角度分析均利于与疏水通道接近。b)一个长度为14A的内腔与锌离子的结合位点相邻。,HDACi及其抗肿瘤作用机制,近年来 ,一系列的 HDACi已被研制出来
8、,被证实具有抑制培养肿瘤细胞增殖 、细胞周期阻滞、诱导细胞分化及促进细胞凋亡的作用。这些抑制剂还能够在非毒性剂量下 ,以选择性的方式抑制动物模型中的肿瘤细胞增殖。 HDACi和细胞周期 细胞周期调控异常是肿瘤发生的重要机制。而HDACi可以通过调节细胞周期蛋白和细胞周期蛋白激酶抑制物的表达,诱导肿瘤细胞发生G1和/或G2期停滞 HDAC诱导细胞分化 多项研究证实HDAC抑制剂有诱导癌细胞分化作用 HDACi诱导凋亡 a. HDACi和caspases HDACi通过死亡受体途径或线粒体途径激活caspase半胱氨酸蛋白酶 ,不但促进肿瘤细胞凋亡,还能逆转某些肿瘤细胞的抗药性。 b. HDACi
9、和p53 抑癌基因p53调控一系列与凋亡相关蛋白的转录,HDACi所诱导的细胞凋亡部分是通过乙酰化p53从而上调p53作用来完成的。 c. HDACi与细胞骨架 细胞骨架具有维持细胞的特定形状和细胞内部结构的有序性,同时在细胞有丝分裂和凋亡中起重要作用。而乙酰化修饰是调节细胞骨架结构和功能的重要方式。高剂量的HDACi可以乙酰化修饰微管蛋白,导致细胞发生有丝分裂停滞和凋亡。 其他生物学效应 包括抑制血管形成,抑制肿瘤细胞的迁移活性和诱导肿瘤免疫。,羟胺酸类 包括TSA, SAHA及其衍生物,CBHA和MM232等,羟胺酸类化合物是研究最为广泛的一类HDAC抑制剂,(R)-TSA是第一个来源于天
10、然产物的HDAC抑制剂,它的羧酸化合物没有HDAC抑制活性,说明羟胺酸结构是活性所必须的。 研究发现强效HDAC抑制剂共同的结构特点是其分子中含疏水基团,连接单元,间隔区,Zn离子结合区,HDACi的分类及其构效关系,进一步的构效关系研究发现: 1)连接单元和酶之间的氢键不具有关键作用,但连接单元的平面或SP2构型是有效抑制HDAC的关键。 2)羟胺酸的-甲基化衍生物比对应的未取代化合物活性降低120倍,表明HDAC的Zn离子活化位点附近即使一个小基团也不能容纳。 3)HDAC抑制效果直接与间隔区链长有关,间隔区为6个亚甲基的化合物活性最强,并且其对位取代芳基衍生物活性最高,但其HDAC抑制活
11、性不依赖于苯环上取代基的吸电子或给电子性质,增加识别区的疏水性能提高活性。,短链脂肪酸 包括丁酸,苯丁酸和异戊酸及其盐,这类化合物在金属结合区是一个羧酸,由于其HDAC抑制活性低,使其构效关系的研究受限。虽然活性低,但包括丁酸和苯基丁酸的许多化合物,正在进行癌症治疗的临床试验研究。由于临床应用丁酸及其类似物需要高浓度,并且生物利用度低,代谢降解快,促使研究去前药,这些抑制剂比对应的母体化合物吸收和代谢好。,包括环氧酮基的环四肽结构 如trapoxin B, HC-toxin等,不含环氧酮基的环四肽结构 如FR901228, apicidin和包含羟胺酸结构的环四肽,对于这类化合物来说,体积较大
12、的环肽结构能够与管道入口处的凹槽紧密结合,酮羰基可以与HDAC中袋装管道中的Zn离子和极性氨基酸残基相互作用,环氧基能使HDAC中的活性位点烷基化,不可逆地抑制HDAC酶的活性。若将环氧基换成羟胺酸,则表现出对HDAC的可逆性抑制。,酰胺类 包括 MS-275, CI-994和CS055,这类化合物比羟胺酸类和环肽类活性低。与羟胺酸类不同的是,该类化合物是以活性管道最狭窄部位的Phe141和Phe198的两个苯环为靶点,阻塞HDAC的生理底物伸向催化中心,其中2-氨基与Tyr91或Glu92形成氢键,中间的苯环与Phe141和Phe198形成三明治结构,因此,2-氨基或2-羟基是抑制活性的关键
13、基团,除去2-氨基,在芳基上3,4或5取代氨基或乙酰化氨基,化合物失去活性。2位为氨基时,在3,4,5位置取代,活性降低。,其他,目前正处于临床研究的HDACi,CI-994 phase III , Pfizer 用于治疗肺癌,非小细胞肺癌,胰腺癌,头颈癌,肾癌。,MS-275 phase II , Bayer 适应症:晚期实体瘤,晚期淋巴瘤,血癌,CS055 phase I, Chipscreen Biosciences 适应症:实体瘤,血癌,MGCD0103 phase II MethylGene 选择性地作用于HDAC1,2,3和11,CBHA 临床前,aton pharma,pyrox
14、amide 终止 aton pharma,PXD101 (belinostat) Phase II TopoTarget 适应症:乳腺癌,结肠癌,卵巢癌,前列腺癌,肺癌,NVP-LAQ-824 做到I期后终止 Novartis,CRA-024781 phase II Pharmacyclics 用于治疗复发的实体瘤,LBH-589(panobinostat) Novartis phase II 用于治疗皮肤T细胞淋巴癌 phaseI 用于治疗其他癌症,R-306465 phase I Johnson & Johnson,SAHA 2006批准上市,用于治疗皮肤T细胞淋巴癌 而将其用于治疗白血病
15、和其他实体瘤则处于II期或III期临床 aton pharma(被Merck收购) 适应症:复发的实体瘤,血癌,复发或转移的头颈癌,HMBA 做到III期,由于神经毒性和导致酸中毒而终止 NCI,FR901228 phase II Gloucester Pharmaceuticals 适应症:淋巴细胞白血病,小细胞肺癌,乳腺癌,胰腺癌,卵巢癌,G2M-777(Savicol) phase II, TopoTarget 适应症:实体瘤,pivanex Titan Pharmaceuticals 做到III期临床,后由于某种原因终止,CUDC-101,展望,HDACi可以增加细胞内组蛋白及非组蛋白的乙酰化程度,提高p21,p53等基因的表达水平,进而达到抑制肿瘤细胞的增
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