上市后药品再评价--上海市药品不良反应监测中心--杜文民.ppt

1、上市后药品再评价,上海市药品不良反应监测中心 杜文民,反应停事件,上个世纪60年代 12000多例海豹畸形胎儿 促进1968年建立WHO国际药物监测合作中心,近年来药物安全性重大事件,康泰克事件-（苯丙醇胺，PPA ） 拜斯停事件-（西立伐他汀，吉非罗齐） 龙胆泻肝丸-（关木通） 加替沙星-血糖不稳,药物安全性重大信息,2004-12-9,CHMP-帕罗西汀与SSRI 2004-12，COX-2抑制剂与心血管事件塞来昔布（，西乐葆）和罗非昔布(万洛) 2005-1-25，诺华公司发出通告停止服用甲硫哒嗪Melleril (thioridazine) 2005-1-27，甲氟喹宁 Mefloqu

2、ine 罗格列酮 尼美舒利、西布曲明,本世纪我国严重药害事件的启示,康泰克事件,1、危机前的状况天津中美史克的康泰克自二十世纪九十年代初进入中国市场以来成功占据了感冒药市场40%份额，成为感冒药市场龙头老大，1999年销售额达到7亿元。,2、危机初现康泰克和其他一些感冒药中含有PPA成分，起收缩血管作用，可以缓解鼻塞、留鼻涕等感冒症状，同时因为它有抑制食欲的功效，在国外也被广泛用于减肥药成分。美国耶鲁大学的一个医学研究小组经过研究发现：过量服用PPA会使患者血压升高、肾功能衰竭、心律紊乱，严重的可能导致因中风、心脏病而丧生。该小组向FDA（美国药品和食品管理局）提出了禁止使用PPA的建议。,3

3、、危机降临2年月，部分媒体报道了国外关于的消息，康泰克与PPA成为媒体和公众关注的焦点。中国政府出于谨慎考虑，决定暂停含PPA成分药物的使用和销售。 年月日，中美史克公司接到天津市卫生局传真，要求立即暂停制售含成分的药物，康泰克和康得两种药并列政府禁止令榜首。于是，一场关系康泰克生产厂家中美史克企业形象及其产品市场命运的危机降临了。,收获,刚刚成立的药品监督管理局 药品不良反应,不足,巨大损失 社会混乱,龙胆泻肝丸事件,龙胆泻肝丸事件起源于20世纪90年代初。在比利时，1990年、1992年有100多人服用减肥药一年后，数十名减肥者被查出肾脏受到损伤，研究认为是减肥药中关木通所含马兜铃酸所导致

4、。1998年，英国报告两例服用含马兜铃酸的中药引起肾衰。2002年6月，美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的龙胆泻肝丸等中成药。,北京中日友好医院肾内科1998年10月收治了第一例马兜铃酸肾病病人，现已有100多例此类患者，其中最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人；北京协和医院、北京朝阳医院等亦多次有此类病例报告。因此，北京多家医院肾内科大夫提请患者慎用龙胆泻肝丸。医生们认为，龙胆泻肝丸导致尿毒症的原因是，药中的关木通成分含马兜铃酸，马兜铃酸导致肾病。,收益,中药也有不良反应 及时纠正品种混淆 社会进一步重视不良反应,不足,导致集体诉讼 社会质疑监管,“爱诺华”,5名日本患者因服

5、用法国产Arava死亡引起全球关注，为此药监提醒：慎用国产“爱若华” 1月28日，法国最大的制药公司安万特承认，其治疗风湿性关节炎的药品Arava在日本投放4个月后，已有5名患者因服用这种药而死亡，此事已引起全球普遍关注。,收获,没有受到停止使用处理 大量上市后资料,不足,没有预警机制 造成一定混乱,齐二药事件,2006年5月，中山医科大学附属第三医院发生使用齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲素注射液引致15人急性肾功能衰竭并有13人死亡的严重药害事件（下简称齐二药事件），一时中外震惊,经药品检验部门检验查明，这些问题药品中含有毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监督管理局组织医学专家论证，二

6、甘醇是导致事件中患者急性肾功能衰竭的元凶。 经统计，在中山三院共有65名患者曾使用过这批含二甘醇的亮菌甲素注射液，经卫生部、省卫生厅、中山大学和中山三院组织医学专家鉴定，确认有13名死亡者与亮菌甲素注射液有关联性，该药导致损害的仍在世的患者2名，其余50名患者的死亡或损害与亮菌甲素注射液无关联性或者未出现损害。,最终查明，齐二药厂原辅料采购、质量检验工序管理不善，相关主管人员和工序责任人违反有关药品采购及质量检验的管理规定，购进了以二甘醇冒充的假丙二醇并用于生产亮菌甲素注射液，是最终导致事件发生的原因所在。,经过长达半年的紧张处置，省政府协调小组于12月8日召开会议，提出政府层面对齐二药事件的

7、处理工作已基本结束，应充分尊重当事人诉讼的权利，由司法部门接力处理,成功处理的原因探讨,药品不良反应监测网络及时收集信息并正确处理是基础 职能部门及时实施预警制度及时控制了事态，最大限度减少危害 政府成立齐二药事件处理指挥机构，全方位开展处理工作,不足,基础法律的缺失 新闻发布机制有待进一步建立 突发药害事件的监测工作有待进一步加强 齐二药事件的科学调查、总结工作没有及时开展 赔偿遥遥,欣弗事件,7月27日，青海省药监局上报给国家食品药品监督管理局的14例药品反应报告，像一根燃烧着的火柴慢慢伸向了“欣弗事件”的导火索。 青海省药监局在这份报告中称：西宁市部分患者使用安徽华源生物药业有限公司生产

8、 的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(商品名为欣弗)后，有14人出现了胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。 国家药监局对这份报告迅速作出反应，接报后的第二天，3个专家组分赴青海省、安徽省进行调查。,8月6日安徽省药监局召开的媒体通气会上，安徽省药监局局长刘自林透露：欣弗所检10个项目中9项目前未发现异常，均符合国家标准。”刘自林说，在药品使用中，需要严格掌握适应症，发生不良反应的危险性的控制。20年前在国外此类药的不良反应达到25%，这是需要慎重使用的药品。 这句话让安徽华源暂时松了一口气,8月15日，一个应该被安徽华源永远记住的日子。国家药监局正式对外公布了

9、“欣弗事件”的调查结果：安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。无菌检查和热原检查不符合规定的结论，正好与之前安徽华源工会主席骆华宇、生产车间主任袁海泉所透露的信息相吻合。,启示,药品仿制 最大限度压低成本,收益,及时发现控制 及时发布原因,不足,制度缺陷 社会过度反应，导致混乱 厂长自杀,药品再评价的概念,根据医药学的最新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效（有效性）、不良反应（安全性）、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学的评议和估计。 药品上市后

10、的再评价，是药品监督管理工作的重要内容。,为何要对药品进行再评价？,上市前的临床研究的局限性,FIVE TOO: 设计 too simple 范围 too narrow 人数 too small 受试者- too middle 时间 too short,What we see is “Tip of the unreported iceberg”,露出的冰山,大部分药理作用 A型不良反应,部分B型ADR 个体药代动力学指标 单纯适应症的药效,水下的冰山,人群使用 人群疗效 生命质量 合并症,并发症 药物经济学 新适应症 新ADR,尤其C型 合并用药 长期使用的效果及ADR.,Evaluation

11、 Principles,Wish,Causal association,Exposure,Event,Observational Studies,Evaluation: Double challenge,Observational Studies,Selection BiasObservation BiasConfounding,Limits,Evaluation: Double challenge,Bayesian approach,NEED FOR PRAGMATIC TRIALS?,NECESSARY DEVELOPMENT,Treatment Dissemination Populat

12、ion = Treated Population,Study Pop,?,Drug-Related Populations,Drug-Related Questions,Sick population,Physician target population,Eligible population,Study Population,Treatment target population,Treatment distribution population,ISSUES,PERSPECTIVES,临床不合理用药的严重性也决定必须进行再评价工作,从长期疗效、最佳适应证和治疗人群、最佳给药方案、用药指南

13、的制度等方面来看，对药品进行上市后的再评价也是必不可少的。 磺酰脲素-噻嗪类药物 心得安-中国人的用量 克尿噻-适应证,开展药品再评价有何重要作用？,有利于为药品监督管理部门的政策制定与实施提供依据，提高药品监管科学水平。 有利于指导和规范临床合理用药。 有利于加快新药审批。 有利于临床药学和药物流行病学的研究。 有利于鼓励创新药品的研究与开发。 有利于加强药品市场管理。,国际药品上市后再评价状况,日本-再评价、再审查、不良反应监测 英国-绿卡制度、记录联结 美国-MEDWATCH项目、记录联结 澳大利亚-记录应用系统 新西兰-IMMP项目,黄卡系统 (Yellow card system )

14、,英国1964年由药物安全委员会(The committee on the safety of medicine ，CSM )负责成立药物不良反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。,蓝卡系统 (Blue card system),澳大利亚药物评价委员会(Australian Drug Evaluation Committee ，ADEC )于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。,自发呈报的基本作用,自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽

15、的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药品确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。,自发呈报系统,自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。,ADR报告表,王XX，男，69岁,优点： 监测范围广，参与人员多 不受时间、空间限制 是ADR的主要信息源,缺点： 自发呈报最大的缺陷是漏报 不能计算ADR的发生率 报告的随意性易导致资料偏差 如：过度归因（over-ascertainment） 低归

16、因（under-ascertainment）,自发呈报的优缺点,自发呈报在ADR监测中的地位,自发呈报可以极早地发现潜在的ADR问题的信号，形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于罕见ADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式，因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的ADR最经济的方式，在药物不良反应监测中占有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍将是ADR监测的主要方式，当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。,医院集中监测系统 (Hospital intensive monitoring),医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定

17、的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用进行详细记录，以探讨ADR的发生规律，既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测。,医院集中监测的优缺点,优点: 可计算ADR的发生率并探讨其危险因素 资料详尽，数据准确可靠 缺点： 数据代表性较差、缺乏连续性 费用较高，其应用受到一定限制,病例对照研究 (Case Control Studies),病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更

18、高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。,母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系，即是Herbst等通过病例对照研究发现的。阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女， 但是在1966-1967年 美国的 Vincent Memorial Hospital竟发现有7例阴道腺癌发生于1522岁的女性，因此引起了注意并进行了病例对照研究。除该医院发现的7例外，另加其他医院1例共8例。每个病例选4个对照。,母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系,在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的年龄、是否吸烟、孕期子宫出血、是否有流产史、哺乳、孕期X线接触史、是否服用雌激素等，结果发现患该症的8个病例中有7个母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚，而32例对照中无1例使用，检验结果有非常显著的差异性。另对怀疑早期子宫出血及流血史者的分析，也都与服用己烯雌酚有关，而其他方面差异均无显著性。这样早孕服药与阴道腺癌的关系就明确了。,病例对照研究（己烯雌酚与阴道腺癌的相关性）,统计学分析,P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)! a! *