肝病会 慢乙肝 诊治 指南解读.ppt

1、2009年EASL慢乙肝诊治指南解读,乙型肝炎病毒(HBV)感染分布及危害,全球60亿人口,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,慢性HBV感染者3.5-4.0亿，占全球人口6%，其中亚洲占2/3 ，中国占1/3,15%25%最终将死于肝硬化或肝癌,Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004,每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位,慢性乙型肝炎的自然史,免疫耐受期的特点是HBeAg阳性、HBV的高复制、ALT正常或轻度升高、肝内轻微或没有炎症和纤维化。 免疫活动期特点是HBeAg阳性，低病毒复制、ALT升高或波动。 非活动H

2、BV携带状态可能发生在HbeAg/抗HBe血清转换后，特点为低的检测不到的HBVDNA水平和正常的ALT水平。 HBeAg阴性的慢乙肝可发生在免疫活动期的HBeAg/抗HBe转换期之后，代表着慢乙肝的较晚的一个阶段，特点为周期性的活动状态HBVDNA、ALT和活动性肝炎反复波动。 HBsAg阴性阶段发生于HBsAg清除后，在这一阶段低水平的HBV复制可能在肝脏持续被检测到。,HBsAg,慢性HBV感染的自然病程,治疗前的评估,对肝病严重程度的评估包括：生化指标（包括 ALT、AST、GGT、ALP、凝血时间和血清白蛋白）。 HBV DNA水平测定对诊断、确定治疗和随后的随访是必不可少的。 应全

3、面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否合并酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病也应该被评估 。 肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗。,治疗目标,阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌的进展。 提高患者生活质量，延长生存期。,治疗终点,金牌目标：对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。 银牌目标：在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点。 铜牌目标：未能达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经NUCs和干扰素治疗后，HBV

4、DNA维持在检测不到水平。,抗病毒药物,普通干扰素、聚乙二醇干扰素。 核苷类似物，有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。,疗效-HBeAg阳性患者,聚乙二醇干扰素-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时HBV DNA应答率（分别为24、3639、21、67、60和74； 普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率调整为30，核苷类似物大于约为20，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率会继续增高，但如果发生耐药则会受影响。 应用聚乙二醇干扰素拉米夫定、阿德福韦、

5、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均1年时HBsAg消失率分别为34，为1%、0%、2%、0%和3。,疗效- HBeAg阴性患者,聚乙二醇干扰素-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率分别为63、72、51、90、88和91。 聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。,治疗适应症,患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml） 和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限。 和（或）肝活检采用标准评分系统显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化时，应考虑治疗。 同时需要考虑

6、到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用便利性。,某些特殊人群,免疫耐受患者： 对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV DNA水平较高（通常超过107 IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访。 轻度慢性肝炎患者 ：对于ALT轻度升高（小于2ULN）、组织学检查示轻度病变的患者，可以不治疗，但必须随访。 代偿性肝硬化患者： 如果检测到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml，也应考虑治疗。 失代偿肝硬化患者： 迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效

7、预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进行肝脏移植。,预测指标,血清HBV DNA水平、 血清ALT水平、 组织学分级分期。,预测-干扰素,预测HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml），高血清ALT水平（3ULN），肝活检示炎症活动性评分较高。 治疗期间，12周时HBV DNA降至20000 IU/ml以下，对于HBeAg阳性患者，发生HBeAg血清转换的概率为50；对于HBeAg阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50。 治疗期间，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换。

8、,预测-核苷类似物,预测发生HBeAg 血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml），高血清ALT水平（3ULN），肝活检示炎症活动性评分较高。 拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答与耐药率低密切相关，也就是说，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。 HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。,疗程问题-干扰素的有限治疗,最佳机会获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者和获得持续应答的HBeAg阴性患者，推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。 干扰素与核苷类似物相关的优势、副作用以及方便性的全部信息

9、应充分提供给患者，以便患者参与到治疗策略的制定中。 关于联合治疗：聚乙二醇干扰素联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续应答率并不高。干扰素与其他核苷类似物联合治疗的疗效和安全性信息有限，目前这种联合方式尚不推荐。,疗程问题核苷类似物的有限治疗,核苷类似物治疗期间达到HBeAg血清学转换HBeAg阳性患者可获得有限疗程。但治疗前无法预测治疗期限，因为它取决于何时发生HBeAg血清转换。 HBeAg血清转换常出现在基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2106 IU/ml（约107 copies/ml）的患者。 欲达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（

10、恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，避免HBV耐药引起的反跳。替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBV DNA小于2106 IU/ml，约107 copies/ml）以及治疗24周时实时PCR检测法证实HBV DNA低于检测下限的患者。 应用核苷类似物的患者一旦发生HBeAg血清转换，治疗应延长612个月，此类患者中80%有望达到持久应答。,疗程问题核苷类似物的无限治疗,这种治疗策略对于那些治疗结束后未达到持久病毒学应答而延长治疗的患者（也就是未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者）是必须的，也推荐肝硬化患者采用此策略，无论其HbeAg是

11、何种状态或治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。 最强效且耐药率最低的药物，即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选。无论应用什么药物，持续将HBV DNA抑制至检测不到水平是最理想的。恩替卡韦和替诺福韦的远期（即510年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。 关于联合治疗：没有资料在证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用联合治疗有何优势。有些专家推荐，为阻止耐药发生可能性大的患者（基线高HBV DNA水平）发生耐药，或目前状态（如肝硬化）一旦发生病毒耐药就会危及生命的患者，一开始就应采用联合治疗。然而，核苷类似物联合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人

12、知，且合价格昂贵。,治疗失败,原发无应答：12周时HBV DNA降低幅度小于1log10。 部分病毒学应答：继续治疗期间实时PCR可检测到HBV DNA。 病毒学突破：由于抗病毒药物耐药导致的病毒学指标较治疗前升高。,原发不应答,与其他核苷类似物相比，阿德福韦治疗产生原发无应答的似乎更常见，这是因为采用的剂量低于最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。 很少观察到拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦产生原发性无应答。 对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略。,部分病毒学应答,所有可用的核苷类似物都会遇到部分

13、病毒学应答。首先要检查患者依从性很重要。 对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时获得部分病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无交叉耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦）。 对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，有些专家建议须加用其他药物。,病毒学突破,依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。不同NUCs应用5年的耐药率见。 耐药与治疗前应用过核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下

14、降缓慢及部分病毒学应答密切相关。 通过监测HBV DNA水平，耐药应在发生临床突破（ALT升高）前尽可能早期识别出来，如果可能，识别出耐药变异的类型应该应用于调整治疗策略。事实上。,耐药后的处理,对拉米夫定耐药：加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。 对阿德福韦耐药：如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种 对替比夫定耐药：加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。 对恩替卡韦耐药：加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。,乙肝后肝硬化,代偿期肝硬化、肝功能代偿良好的患者可谨慎 应用干扰素。

15、 进展期肝硬化则有导致肝脏失代偿的风险，最 好应用核苷(酸)类似物治疗。 对拉米夫定发生耐药的患者应及时加用阿德福 韦联合治疗，优于换用阿德福韦单药治疗。 也可首选阿德福韦或恩替卡韦等耐药风险较低 的药物,或应用拉米夫定或替比夫定联合阿德 福韦酯治疗。,乙肝后肝硬化,拉米夫定、阿德福韦酯不作为首选。 可拉米夫定联合阿德福韦酯。 替比夫定和替诺夫韦可以应用，但无没有循证医学 证据。恩替卡韦治疗肝硬化和慢性乙肝疗效和不良 反应相似 对失代偿乙型肝炎肝硬化患者应立即开始治疗，不 需强调HBV DNA高水平及ALT升高。 部分获得疗效的患者可延缓或避免肝移植治疗。而 对于那些终末期肝硬化仍不能替代肝移植。,儿童,儿童如果符合抗病毒指证应尽早治疗。 目前有疗效和安全性报道的只有干扰素、 拉米夫定、阿德福韦酯。替比夫定和恩 替卡韦尚无报道。 干扰素是疗效最好的治疗，长效干扰素 尚无应用于儿童。,儿童,各种药物疗效和安全性与成人相似。 儿童的耐受性相当较好。 因其不良反应和年龄要比成年人更密切 的观察。 目前临床试验中的儿童年龄都在2-17岁 之间。,孕妇,拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与 药物管理局（FD）列为妊娠用药C类，替比 夫定和替诺福韦为B类。 目前报道最多的是拉米夫定，妊娠不影响拉米 夫定的药代动力学，所以治疗孕妇不必调整剂 量，拉米夫定也不通过胎盘屏障。 美国艾滋病围产