自身免疫性疾病(NXPowerLite.ppt

1、自身免疫性疾病,第一节 概述,一、自身免疫和自身免疫病的经典概念 Horror autoxious（可怕的自身中毒） Ehrlich提出：机体正常情况下不产生自身Ab，一旦产生自身Ab，将对机体造成可怕的疾病。 克隆选择学说（禁株，forbidden clone） Burnet：正常情况下对自身Ag无应答；Ag选择相应克隆活化之；胚胎期克隆接触Ag即出现阴性选择；禁株突变AID。,二、基本概念 自身免疫（autoimmunity） 机体免疫系统对自身成分发生免疫应答 的能力，存在于所有个体，在通常情况下不 对机体产生伤害。 自身免疫性疾病（autoimmunity disease，AID） 是

2、机体对自身成分发生免疫应答而导致的 疾病状态。,三、特点 1患者体内可检测到自身抗体和(或)自 身反应性T淋巴细胞 2自身抗体和(或)自身反应性T淋巴细胞介 导对自身细胞或组织成分的获得性免疫 应答，造成损伤或功能障碍。 3病情的转归与自身免疫反应强度密切相 关。 4反复发作，慢性迁延。,四、分类 1器官特异性自身免疫性疾病 2全身性自身免疫性疾病,第二节 自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型病例,一、自身Ab引起的自身免疫病 自身Ab是自身免疫应答和AID的重要标 志，但正常人血清中可测出（出现频率随年 龄增长而，60岁以上50%可检出抗核Ab、 抗线粒体Ab等）。 自身Ab可分为天然自身抗体

3、和病理性自身抗体。,天然自身抗体与病理性自身抗体 天然自身抗体 病理性自身抗体 抗体产生 不依赖外来Ag的刺激 依赖 抗体类别 IgM，偶见IgG、IgA 多为IgG Ag特异性 无，广泛交叉反应性 特异性强 抗体亲和力 低 高 免疫效应 维持免疫自稳 自身免疫病 举例 如针对：肌动蛋白、 肌凝蛋白、角蛋白DNA、 细胞色素C、胶原、 髓鞘碱性蛋白、白蛋白 铁蛋白、IgG， CKs、激素、 其他小分子物质,一、自身Ab引起的自身免疫病,(一) 自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫 性疾病 如：自身免疫性溶血性贫血 破坏方式 1自身抗体识别和结合细胞膜上的抗原性 物质后激活补体系统，在膜表面形成膜攻

4、击复 合物而破坏细胞。 2结合自身抗体的细胞在脾由表达Fc受体 的吞噬细胞清除。,一、自身Ab引起的自身免疫病,3自身抗体包被的细胞被自然杀伤 细胞等通过抗体依赖的细胞介导的细胞 毒杀伤作用。 4自身抗体包被细胞（抗原抗体复 合物）激活补体系统，在此过程中产生 的有趋化作用的C5a，招募中性粒细胞 到达并释放酶和介质引起细胞损伤。,一、自身Ab引起的自身免疫病,(二)细胞表面受体自身抗体引起的自身免 疫性疾病 自身抗体激活细胞表面受体引起的自身免 疫性疾病，如：突眼性甲状腺肿（TSH） 自身抗体阻断细胞表面受体引起的自身免 疫性疾病，如：重症肌无力,TSH受体,抗甲状腺激素受体的抗体过度刺激甲

5、状腺上皮细胞（Graves病）,自身抗体参与甲状腺毒症发病的机制,神经末梢,乙酰胆碱受体(Ach),抗乙酰胆碱受体的抗体,Ach受体,肌肉,抗乙酰胆碱受体抗体引起神经肌肉传导抑制,自身抗体参与重症肌无力发病的机制,一、自身Ab引起的自身免疫病,三、 细胞外成分自身抗体引起的AID Goodpastures syndrome: 抗基底膜IV 胶原的自身抗体介导II型超敏反应 四、 免疫复合物引起的AID SLE RA,二、自身反应性T细胞与自身免疫病,（一）致敏T细胞参与自身免疫病的证据 1、输注自身Ag特异性T转移疾病（疾病转移试验） 2、器官特异性AID局部CD4+T、CD8+T浸润（IDD

6、M、RA） 3、去除或阻断自身致敏T可消除或减轻病症（实验证实）,（二）自身致敏T造成自身免疫病理损伤的机制 (型超敏反应) 1、CD4+T的作用机制 Th1释放CKs，引起迟发型炎症反应 IL-2 IFN-：活化巨噬细胞 促其释放炎症介质 加重炎症 TGF-有助胶原合成 TNF-：血管内皮细胞表达粘附分子 内皮细胞分泌CKs,2、CD8+T的作用机制 CTL前体 MHC-：Ag肽 杀伤活性CTL Th1IL-2、6、IFN 杀伤步骤：效-靶识别、结合， CTL活化， CTL致死性攻击靶细胞 效-靶分开 靶细胞不可逆死亡,（三）自身反应性T引起的AID,1。胰岛素依赖的糖尿病（IDDM） 自身

7、反应性T破坏胰岛细胞，致使胰岛素产生不足。 2。EAE/人类多发性硬化症 针对MBP的Th1的产生,第三节 自身免疫性疾病发生的相关因素,一、免疫隔离部位抗原的释放 释放的隐蔽Ag（sequestered antigen） 手术、外伤、感染 自身隔绝成分 与免疫系统接触 自身免疫 精子、眼晶状体 神经髓鞘磷脂碱性蛋白 细胞特异的微粒体Ag,二、自身Ag的改变 质的改变 自身 理化、 组织Ag 生物因子 结构改变 自身免疫 暴露新Ag-D Ag修饰,降解 构象改变 外来完全/半Ag与之结合 量的改变 T低带耐受 自身 正常:血清仅微量甲状腺球蛋白 耐受 甲状腺 B正常 T耐受解除 受损:血清甲状

8、腺球蛋白含量 AID B正常,二、自身Ag的改变,病毒DNA整合到宿主细胞，使宿主细胞膜抗原或HLA等改变 乙肝病人：抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体 少数正常人、梅毒、瘤型麻风、结核、乙肝病人： 类风湿因子 药物 甲基多巴：改变Rh系统e抗原 肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼：结合组蛋白和DNA,3、分子模拟（交叉Ag） 多种病毒 与正常宿主细胞或细胞外成分（EB-MBP） 链球菌 与肾小球基底膜、心肌瓣膜 (风湿病、RA) 多种微生物的HSP 与人HSP、及多种组织 (慢活肝、SLE、心肌炎) 非特异免疫细胞刺激剂 佐剂，T、B细胞多克隆激活剂、SAg,4、表位扩展epitope spr

9、eading 优势决定基：初始接触时刺激免疫应答； 抗原 dominant 隐蔽决定基：后续免疫应答中刺激免疫应答。 cryptic （1）针对优势决定基的IR：多数情况下不足以清除病原体。 （2）机体对Ag进行持续性免疫应答过程中，不断增加识别的决定基数量，对隐蔽决定基相继发生免疫应答决定基扩展。 （3）针对自身Ag隐蔽决定基的T克隆可能逃避阴性选择。 （4）针对自身抗原应答发生决定基扩展使自身抗原不断受到新的免疫攻击疾病迁延不愈。,5. 免疫忽视 低水平自身抗原 自身反应性T细胞耐受 免疫忽视一旦被打破就发生AID IFN-、IL-2转基因小鼠的胰岛细胞被破坏,六、遗传因素 自身免疫病有家

10、族史倾向 自身免疫病的易感基因： HLA基因 其他非HLA基因 Ig同种型、独特型基因 CK基因、TCR基因 补体基因 细胞凋亡基因（Fas基因缺陷） 某些自身免疫病的易感性与多基因相关 某些AID，同卵双生子发生一致性20%左右，单卵双生子发生一致性5%左右， 如 RA与A族链球菌有关，但无相关基因则不发病,HLA-B27：强直性脊椎炎、急性前部葡萄膜炎 -B8：慢活肝、 -DR2：肺出血肾炎综合征、多发性硬化症 -DR3：重症肌无力、SLE、型糖尿病、 突眼性甲状腺肿 -DR4：RA、寻常性天疱疮、型糖尿病 -DR5：桥本甲状腺炎、 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 HLA-B8、Dw3、DRw3单元型： 发生自身免疫病危险性高得多 HLA-B8、DR3、DR4、DR3/4：与爱迪森氏病有关,机体免疫系统功能失常 免疫缺陷者自身免疫病发病率高于正常人 如：先天/后天低丙球血症AID发病率高达达14% 正常人仅0.001%-0.01% 胸腺功能不全、慢病毒感染、增生性变化等 与AID有关 细胞免疫缺陷常伴有肿瘤和AID高发现象,七、性别与内分泌（生理性因素） 年龄：AID发病率随年龄增加 （胸腺功能下降、衰老免疫系统功能紊乱） 性别差异（与性激素水平有关）女男,自身免疫病的性别