《孟凡盛开题报告》PPT课件.ppt

1、MDM2蛋白与抑制剂IMZ相互作用的分子动力学,研究生 孟凡胜 导 师 张庆刚 教授,报 告 内 容,研究内容、意义和背景 研究方法 课题内容 结果和讨论 进一步工作,研究内容、意义和背景,内容：研究生物大分子与药物的相互作用 意义：分子结构的预测 药物的设计和筛选 药物的作用机理 目标：从理论上确定药物与生物分子作用的 靶点、作用的强弱、作用的性质等等,背景: 蛋白质的分子动力学模拟开始于25年前，现在它作为一门工具广泛地用于研究各种条件下的结构和动力学；这些范围涉及从配位体的结合研究和酶的反应机制到变性问题、从蛋白质的再折叠到实验数据的分析和结构优化. 在生物学，药理学研究中，分子的非共价

2、键相互作用是十分重要的免疫系统对抗原的识别，酶催化化学反应，药物的作用机理，这些过程无不涉及到生物大分子之间以及生物大分子和化学小分子之间的分子识别问题,Amber是一套程序的集合名称，该程序允许用户执行和分析分子动力学模拟，尤其是蛋白质、核酸和碳水化合物类分子。没有任何一个单独的程序支持这些名称，但是各个部分合理的组合提供了一个许多普通计算的强有力框架 . Amber也表示这里所使用的经验力场。用于生物大分子模拟的有好多力场, 在这里我们用amber力场.,研 究 方 法,分子动力学 物理模型: 视原子为质点，视化学键为弹簧，而弹力常数 完全由数据库中的分子力场来确定,基本原理: 经典的MD

3、模拟通过求解与体系中每个原子相关的牛顿方程得到系统中原子的一系列的位形,即运动轨迹,它表明了系统内原子的位置与速度如何随时间而发生变化.根据牛顿第二定律:,一般来讲,经典牛顿运动方程对许多体系来说已经足够用了,包括生物分子体系.但是对于化学反应和酶反应的一些问题,量化修正是很重要的.,基本思想 事先构造出简单体系(如链段、官能团等各种不同结构的小片段)的势能函数, 简称 势函数 或 力场(force field) 将势函数建成数据库，在形成较大分子的势函数时，从数据库中检索到结构相同的片段，组合成大体系的势函数 利用分子势能随原子位置的变化有极小值的性质，确定大分子的最佳结构即为分子力学(MM

4、) 利用势函数，建立并求解与温度和时间有关的牛顿运动方程，得到一定条件下体系的结构随时间的演化关系即为分子动力学(MD) 势函数：势能与原子位置的关系.且往往是不知道的 需要通过其他方法，如量子化学方法及实验数据获得,课题内容,药物分子（IMZ）与MDM2的相互作用,1RV1,MDM2,MDM2蛋白: MDM2癌基因是1992年才克隆成功的新基因，已在多种肿瘤中发现其突变与扩增，它的编码基因产物是MDM2蛋白. MDM2突变与P53突变不共存，MDM2扩增与肿瘤转移密切相关.目前研究表明，MDM2 参予细胞基本生理过程.因此，MDM2癌基因的变化对阐明肿瘤发病机理以及转移机理 具有重大意义，对

5、临床也具有指导意义,药物分子 （IMZ）,IMZ :,抑制剂IMZ是与MDM2作用的小药物,目的是阻止它与癌抑制基因P53的结合,使P53保持活性.如果没有抑制剂,这种肿瘤抑制基因的突变或功能丧失就意味着癌症的发生,当然并不是所有的肿瘤都和P53有关系.,结果和讨论,讨论 Density,Temperature和ETOT平衡以后的效果比较好.对于RMSD看起来并不是很平衡,那是因为它需要做一个更长的运行,大约20ns,总体来说我们的目的是达到了,即系统是平衡的. 平衡以后观察药物和残基的相互作用如下:,相互作用能,静电相互作用能,Vdw相互作用能,相互作用能,30-80残基上的相互作用能,这里的残基数要上pdb里加一,小结,揭露药物和蛋白相互作用位点VAL30 ,TYR37,LEU43,GLN48,SER69 作用的强弱(-87.21448kcal/mol) 作用的性质等分子作用机制，这是实验所不能提供的 对药物的改进有提示性的作用,进一步工作,对MD计算的结果进行统计物理的分析 打算用mmpb