遗传性大肠癌_CME2011AUG.ppt

1、遗传性大肠癌，徐烽复旦大学附属肿瘤医院复旦大学大肠癌诊疗中心，病例，男性22岁下血合并肛门饱胀感半年外院肠镜：距肛门5cm直肠成圈，在肠镜不能通过的周围可见多处小腺瘤病理：了解腺癌、PET检查和手术标本、大肠癌、遗传性大肠癌的目的， 遗传性大肠癌个体化的治疗和随访家族的监护和治疗，发现、诊断遗传性大肠癌的分类，遗传性息肉性息肉病家族性腺瘤病(FAP ) 衰减型FAP Gardner综合征Turcot综合征错构瘤性息肉症Peutz-Jeghers综合征年轻性息肉症Cowdens综合征Bannayan-Ruvalcaba-Riley综合征遗传性非息肉症直肠癌常染色体显性遗传发生率1/10，000，

2、 占大肠癌约1%的基因突变APC种系突变(80) MYH种系突变(7.5) 10-15岁开始出现腺瘤100%的患者在45岁前发生腺瘤癌变、FAP的诊断，症状：便血、大便习惯的变化、腹痛、贫血、 瘦身等检查： CF或BE:结直肠内数百数千息肉切除或切除活检，家族史： 60%至70%的家族性腺瘤患者有明确的家族史，明确FAP肠外肿瘤(80 )的严重或高风险腺瘤癌变率可达25%。 韧带样肿瘤发生率为4-13%的相对危险度是普通人的852倍甲状腺癌，FAP的外科介入，手术时机选择：确诊即手术：腺瘤1000个，伴有重度非典型增生的管状绒毛状腺瘤，直径5mm 15岁左右：腺瘤1000个， 癌变可能性低的人

3、的观察腺瘤小手术方式的选择：结肠切除、回直肠吻合术(IRA，totalcolectomywithileorectalanastomosis )适用于直肠腺瘤少的(20个)患者。 (rc48y2632%y )结肠直肠切除、回肠肛管吻合术(IPAA，proctocolectomywithilealpouchanalanastomosis )适用于直肠腺瘤多，不能用肠镜治疗的患者。 (RC手缝比吻合器10-14% vs 28-31% )结肠直肠切除术、回肠造口术(TPC，totalproctocolectomywithpermanentileostomy )适用于合并直肠癌，不能保持肛门或肛门括约肌

4、功能差者。ASCO/SSO 2006、药物治疗、非甾体类消炎镇痛药(NSAIDs) Sulinduc (舒林酸) Coxibs Celecoxib (西乐萼) Rofecoxib (万络) 对NSAIDs患者的后代定期进行肠道检查60%至70%的FAP患者中有明确家族史的约30%的FAP患者，如果知道没有家族史的新病例的先兆突变，对其家族成员进行基因检查，筛选出具有突变基因的高风险成员。FAP家族成员监护，结直肠息肉： 10-12岁起行肠镜检查，间隔： 3-12个月诊断FAP后，选择适当时机的外科介入肠镜检查，未留有效防治手段的直肠为6月肠镜检查，手术或电灼切除新生息肉随后每3年44岁的上消化

5、道息肉：结肠手术后或20岁开始行上消化道内窥镜检查，定期行十二指肠乳头及大小或疑似癌变的十二指肠息肉活检检查，结果正常，每3年发现高风险腺瘤，检查间隔应缩短。衰减型FAP (AFAP )，属于FAP的变异型腺瘤数不到100个(通常在10-100个之间)的发病年龄比FAP腺瘤44岁腺癌56岁近侧结肠易发(70% )慢，直肠疲劳稀少，是诊断鉴别诊断。 在AFAP的准确诊断标准尚未形成共识的今天，大多数学者认为大肠腺瘤数量应少于100个，AFAP发病率Vansen报道10% Friedl为15%(101/680 )芬兰为3% (4/65 )，对诊断HNPCC发病的Gardner综合征，FAP突变型：

6、 APC基因突变大肠腺瘤病合并多发性骨瘤病，皮肤间叶细胞源性肿瘤韧带样肿瘤的主要死亡原因(肠系膜韧带样肿瘤)皮肤表皮样囊肿(50-65 )皮肤、骨和眼非肿瘤性病变骨肿瘤病(50 )先天性视网膜色素消化管外病变，遗传性非腺瘤病性直肠癌Lynch综合征)，常染色体显性遗传80-90%外显率发病年龄早(占70 )近侧大肠癌多见(35 )同时或异时多发大肠癌的发生率高(35 )，如子宫内膜癌、胃癌、泌尿系癌等Lynch I型(无肠外肿瘤) Lynch II 是对一些常用化疗药物的耐药性5FU，41个HNPCC家族肠外肿瘤的累积危险度分析(% )， 同时异时多发大肠癌FitzgibbonsLynch分别

7、为18.1%和24.2% SCRC患者分别为4.8%和7.7% Peel HNPCC患者12.5%有家族史的非HNPCC的大肠癌患者5.9%无家族癌史的大肠癌患者2.6%赵波HNPCC同时2 1966年LynchN家族和m家族癌家族综合征在80年代末正式命名为遗传性非息肉症性直肠癌(Lynch综合征)，强调了其遗传性和家族性腺瘤症的差异的III、胃癌、(，61，)、胃癌、51-54y、上行结肠癌、(、 47，)，升子宫内膜癌，1，人，胃癌，2，人)，HNPCC临床诊断标准，Amsterdam标准亲属中，3人以上患病理证实的直肠癌，其中1人为另2位一级亲属。 至少有一个人发病年龄50岁肿瘤连续的

8、二代人。 除家族性腺瘤病、Amsterdam标准缺陷外，对子宫内膜癌及其他肠外恶性肿瘤的诊断价值一无所知，部分HNPCC患者因此不能忽视发生新突变的新病例。 Amsterdam标准II (1998 )亲属中，3人以上有病理证实的HNPCC相关肿瘤(包括直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌/肾盂癌)，其中一人为另外两人的一级亲属。 其中至少有一人发病未满50岁的肿瘤波及到了连续的二代人。家族性腺瘤病、胃癌、HNPCC的诊断定基准、H130、肿瘤光谱， 不同国家肿瘤谱有不同时期的HNPCC相关肿瘤发生频率也不同的“g”家族西方国家中最常见的前12种肿瘤依次为：前列腺癌、乳腺癌、肺癌、直肠癌、膀胱癌

9、、淋巴瘤、子宫癌、恶性黑色肿瘤、肾癌、白血病、卵巢癌、胰腺癌国内常见的前12位直肠癌、肝癌、肝癌、 1011 individuals from 66 koreanhnpccfamilieswereinvestigatedtheriskofgastriccancerinpatientswithhnpccandtheirfirst-degreerelate 常规多功能集成电路11.3-30 sand540 stherelativeriskofgastriccancerintheriskwasgres liesthannoncarrierfamilies (3.2- fold versus1.6-

10、fold ).yye clinical cancer RES，2000，常见肠外肿瘤，HNPCC复旦推荐标准，亲属中3个以上的HNPCC相关肿瘤(直肠癌包括肾盂癌)，其中至少一个是结肠癌肿瘤的发病亲属中一个是另外两个的一级亲属中至少一个发病年龄小于50岁。 家族性腺瘤病除外。 HNPCC发病机制、错配修复(MMR )基因的种系变异： mlh 1134 (59 % ) msh 287 (38 % ) msh 63 (1.3% ) PMS 22 (0.8% ) msh 3、EXO1？ TGFR2、Lynch、de la Chapelle、J Med Genetics、1999、分子生物学检测、基因

11、测序发现MMR基因缺陷，初步筛选手段的微卫星稳定性分析免疫组化方法为错配修复基因的蛋白检查的可疑HNPCC患者可以咨询、MSI或IHC检查、排除、MSH和/或IHC ()、MSL/MSS和/或IHC ()、基因检查(取决于IHC结果)、基因变异()、MLH1甲基化和/或BRAF变异()、排除、 为家族成员提供咨询和相关检查，、AMA 2006年轻患者的全结肠切除回直肠吻合术(IRA )结直肠切除术回肠肛管吻合术(IPAA )预防性全结肠切除术回肠直肠吻合有机会减少异常多发大肠癌，日后的肠镜检查化疗(体外试验) 简化对多种常用化疗药物并不敏感，对Oxliplatin和CPT-11敏感，如果HNP

12、CC家族成员发病50岁，病灶位于近侧结肠的大肠癌患者，对患者家属病史可疑的患者已知微卫星稳定性分析和免疫组化检查的先证者突变女性定期生殖系统检查始于30-35岁，特别是家族中有子宫内膜癌者不建议预防性切除子宫附件。其他：胃镜、尿沉淀涂层每12年进行一次，Peutz-Jeghers综合征(PJS )、常染色体显性遗传发病率为1/20，000 lk B1/stk11基因突变(50，1997 )的息肉通常发生于小肠，结肠、胃累积危险度为94%食管癌57胃癌213小肠癌520结肠癌84胰癌132肺癌17乳房癌15.2子宫癌16卵巢癌27少见的生殖系肿瘤环管状性索瘤(SCTAT )所报告的SCTAT的一半是接受了PJS患者McGarrity报告的卵巢检查的PJS女性大部分是SCTAT宫颈1020为无家族史的新发病例的特征性PJS息肉诊断标准胃肠道内有2个以上的PJS息肉或胃肠道内有1个PJS息肉，有典型的黑斑或PJS家族史，出现于PJ