easl临床实践指南nafld的管理建议解读

1、2016 EASL/EASD/EASO临床实践指南：NAFLD的管理解读,浦江人民医院感染科-金灵肖,1,指南概述及更新要点,2,NAFLD筛查,3,NAFLD诊断,4,NAFLD治疗方法,主要内容,在西方国家，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最为常见的肝脏损害 由于诊断的方法、年龄、性别、种族有所不同，NAFLD对成年人的影响范围达到17%-46% 不同筛查方法的患病率：,NAFLD患病率,Vernon G, et al .Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274285. Marchesini G, et al. J Hepatol 2015; 62: 15

2、17.,20-86/1000人年,34/1000人年,肝酶/超声,氢核磁共振波谱 （1H-MRS）,NAFLD的患病率,筛查方法,NAFLD疾病进程,早期NASH：无或轻度（F0-F1)纤维化 纤维化NASH：显著(F2）或进展性(F3）纤维化 NASH-肝硬化(F4),EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD是缓慢进行性疾病，20%的肝纤维化会迅速恶化 在患有动脉高血压的情况下进展速率加倍，针对纤维化伴高血压的NASH患者，

3、应进行更密切的监测,NAFLD纤维化进展,Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 643654, e641e649; quiz e639e640.,肝纤维化进展一阶段用时,时间/年,NAFLD并发症,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,2016年4月6日，EASL、EASD和EASO联合发布首部欧盟国家NAFLD临床实践指南，该指南对NAFLD的筛查、诊断和治疗共提出

4、38条推荐意见,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,EASL/EASD/EASONAFLD临床实践指南,NAFLD临床实践指南更新情况,最新指南提到糖尿病/代谢综合征（MetS）患者应进行脂肪肝筛查 指南加入非侵入性诊断方法，减少进行肝脏活检的使用 吡格列酮、维生素E或二者联合可用于NASH 患者的治疗 部分肝脏移植的评估内容,1,指南概述及更新要点,2,NAFLD筛查,3,NAFLD诊断,4,NAFLD治疗方法,主要内容,MetS

5、,肥胖,糖尿病,MetS、肥胖、糖尿病患者应加强NAFLD筛查,NAFLD的患病率随MetS的患病率增加而增加,BMI、腰围、肝脏脂肪过多都与NAFLD患病率相关,糖尿病是肝纤维化进展的高危因素,NAFLD患者的HOMA-IR显著高于正常人群 正常人群HOMA-IR 2.5的可能性是NAFLD患者的6%,胰岛素抵抗（IR）是NAFLD的主要特征之一,Bedogni G, et al. Hepatology 2005; 42: 4452.,正常人群和NAFLD危险因素的单变量分析,HOMA-IR：胰岛素评价指数稳态模型评估法,NAFLD与IR和MetS相关 NAFLD的患病率随MetS的患病率增

6、加而增加,NAFLD的患病率随MetS的患病率增加而增加,IR相关的MetS特征/代谢危险因素 高加索人种男性/女性，腰围94/80 cm 动脉血压130/85 mm Hg，或接受高血压治疗 空腹血糖100 mg/dl，或接受T2DM治疗 血清甘油三酯150 mg/dl（1.7mmol/l） 高密度脂蛋白40/50 mg/dl （男性1.0 mmol/l，女性1.3 mmol/l）,Gaggini M, et al. Nutrients 2013; 5: 15441560. Alberti A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 7478. Tou

7、zin NT, et al. Therap Adv Gastroenterol. 2011 May;4(3):169-76. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,患者比例（%）,NAFLD和MetS的患者比例,一项回顾性队列观察研究纳入了233位受试者，其中65位单纯脂肪变性患者和29位NASH患者与139位非NAFLD受试者进行比较,NAFLD是不明原因肝酶异常的主要病因，持续性肝酶异常患者均应筛查NAFLD 对于高风险人群（年龄

8、50岁、T2DM、MetS）应进一步评估有无进展性肝脏疾病（如NASH合并肝纤维化）,MetS患者应加强NAFLD筛查,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,所有单纯性脂肪肝患者除检测肝酶谱外，均应筛查MetS 对于肥胖和MetS患者，均应行肝酶检测/超声(US)筛查NAFLD,肥胖是IR 相关NAFLD的主要表型和疾病进展危险因素 BMI、腰围、肝脏脂肪过多都与NAFLD发病率相关,BMI、腰围、肝脏脂肪与NAFLD发病率相关,Be

9、dogni G, et al. Hepatology 2005; 42: 4452.,NAFLD和正常人群的BMI、腰围及甘油三酯水平,研究纳入3,345位受试者，将其中511位受试者分为三组：NAFLD（n=135），NAFL（n=100），排除乙肝和丙肝的正常人群（n=276），进行人体学评估,大多数较瘦NAFLD患者较超重NAFLD患者代谢紊乱程度弱 患者内脏脂肪积累或者脂肪组织功能失调，即使BMI30 kg/m2（甚至BMI25 kg/m2），仍可发生NAFLD BMI较小的患者仍存在IR和体内脂肪异常分布，可能发生疾病进展，因此同样需要随访,肥胖患者应加强NAFLD筛查,Gaggin

10、i M, et al. Nutrients 2013; 5: 15441560. 1信丰智，范建高. 欧洲首部NAFLD临床实践指南发布N.中国医学论坛报，2016-04-21 (D-04 ),BMI较小的患者同样需要NAFLD筛查,NAFLD临床实践指南推荐肥胖患者应加强NAFLD筛查,2EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,2,1,糖尿病显著增加肝纤维化进展的可能性 糖尿病家族史对纤维化进程的促进较患有糖尿病小,糖尿病是肝纤维化进

11、展的高危因素,Loomba R, et al. Hepatology 2012; 56: 943951.,OR（95%Cl）,糖尿病及糖尿病家族史对肝纤维化进展的影响,NAFLD患者需要通过空腹（或随机）血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）筛查糖尿病 糖尿病高危人群应尽量行标准口服75 g葡萄糖耐量试验（OGTT）,糖尿病患者应加强NAFLD筛查,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,T2DM患者不论肝酶是否正常，均应证实有无NAFLD,

12、1,指南概述及更新要点,2,NAFLD筛查,3,NAFLD诊断,4,NAFLD治疗方法,主要内容,肝脏活检是区别NAFL和NASH的唯一方法,单纯脂肪变性 脂肪变性伴小叶内或汇管区炎症，无气球样变性 脂肪变性伴气球样变性，无炎症,汇管区炎症 中性粒细胞浸润 细胞凋亡小体 Mallory-Denk小体 明显的空泡状核 巨线粒体 窦周纤维化,NASH,NAFL,诊断依据： 脂肪变性伴肝细胞气球样变性 和小叶内炎症,Kleiner DE, et al. Semin Liver Dis 2012; 32: 313. Kleiner DE, et al. Hepatology 2005; 41: 131

13、31321. Bedossa P, et al. Hepatology 2014; 60: 565575.,非侵入性诊断的目的在于：,指南新增非侵入性诊断方法,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,在初级治疗阶段，确定代谢风险增加的个人的NAFLD患病危险 在二级和三级治疗中，确认不良的预后 监控疾病进展 预测对治疗干预因素的应对,实现非侵入性诊断目标，减少进行肝脏活检的使用,指南对NAFLD诊断的推荐,指南对NAFLD诊断的推荐,E

14、ASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,指南对NAFLD诊断的推荐,1,指南概述及更新要点,2,NAFLD筛查,3,NAFLD诊断,4,NAFLD治疗方法,主要内容,NAFLD治疗方案,饮食和生活方式改变,药物治疗,减重手术,肝移植,不伴有肝

15、损伤或肝纤维化的NAFLD 患者无需接受针对肝病的药物治疗，通常仅需通过饮食指导及体育锻炼改善肝脏脂肪沉积 对于超重或肥胖的NAFLD患者，建议减重7%10%以实现肝酶及肝组织学改善,饮食和生活方式改变,能量限制：较正常水平减少500-1000 kcal的能量摄入，目标减重500-1000 g/周 大量营养素成分：中低脂肪和中高碳水化合物摄入；低碳水化合物生酮饮食或高蛋白饮食 避免果糖摄入：包括饮料和食品 限制酒精摄入：严格将酒精摄入量控制在风险阈值以下（男性30g，女性20g） 不限制咖啡摄入：无肝病相关限制 锻炼/物理运动：推荐每周进行150-200分钟的中等强度的有氧物理运动，分3-5次

16、进行,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Lazo M, et al. Diabetes Care 2010; 33: 21562163.,NASH患者，特别是肝纤维化分期F2的患者应接受药物治疗 对于病情较轻但疾病进展高风险人群（如合并糖尿病、代谢综合征、持续性ALT 升高、炎症坏死水平严重），也应考虑给予药物治疗以预防疾病进展,药物治疗,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines fo

17、r the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版).胃肠病学和肝病学杂志 2010, 19(6):483-487,EASL/EASD/EASONAFLD临床实践指南指出，可以应用抗氧化类药物（维生素E）、细胞保护剂（熊去氧胆酸）、降血脂药物（他汀类药物）进行治疗 我国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南推荐，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等保肝抗炎药物进行辅助治疗,目前并无明确的药物被推荐用于NA

18、FLD的治疗 吡格列酮（疗效似乎可靠，但仅限用于合并2型糖尿病的患者）、维生素E（短期治疗的耐受性和安全性较好）或二者联合可用于NASH 患者的治疗,吡格列酮、维生素E或二者联合可用于NASH 患者的治疗,Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010; 362: 16751685.,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,经96周治疗后患者组织学特征的变化,研究纳入247位患有非酒精性脂肪性肝炎不伴随糖尿病的成

19、年受试者，其中80位给予吡格列酮30mg/日，84位给予维生素E800IU/日，83位给予安慰剂，治疗96周，评估组织学特征,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等12种中西药材，疗程通常需要612个月以上,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版).胃肠病学和肝病学杂志 2010, 19(6):483-487,脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 脂肪性肝病诊疗规范化

20、的专家建议. 中华肝脏病杂志 2013, 21(9):652-655,多烯磷脂酰胆碱（PPC）具有抗氧化和生物膜保护作用 PPC可以显著降低亚硝酸盐（NOx）、丙二醛（MDA）含量，使过氧化物歧化酶（SOD）水平升高,多烯磷脂酰胆碱可用于NAFLD辅助治疗,Demirbilek S， et al. Intensive Care Med. 2004 Oct;30(10):1974-8.,SOD,MDA,NOx,PPC抗氧化作用,假手术 败血症 PPC治疗,研究包括45只雌性SD大鼠，分为三组，每组15只：C组，进行假的手术；S组和P组通过盲肠结扎和刺穿治疗败血病，P组在手术前给予PPC胶囊100mg/日，给药10日,外科减重手术通过改善肥胖和糖尿病，减少患者肝脏脂肪沉积，从而缓解NASH进展 前瞻性研究提示，外科减重手术可以改善包括纤维化在内的NASH患者的组织学表现,减重手术,Lassailly G, et al. Gastroenterology 2015; 149: 377388.,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for