临床药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt

1、第十七章中枢神经系统退行性病变治疗，主要内容中枢神经系统退行性疾病概述抗帕金森病药阿尔茨海默病治疗，中枢神经系统退行性疾病，中枢神经系统退行性疾病是慢性进展性中枢神经组织退行性疾病引起的疾病的总称。在病理上可以看到大脑和/或脊髓神经元退行性变性，丢失。主要疾病包括帕金森病(PD)、老年痴呆症(AD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。这成为继心血管疾病和癌症之后严重影响人类健康的第三个因素。但是除了PD患者可以通过合理的药物延长寿命和改善生活质量外，其他疾病的治疗效果没有理想。中枢神经系统退行性疾病，病因和发病机制牙齿组疾病的原因和发病机制尚不明确。很多相关假说都有兴奋毒性、细胞凋

2、亡和氧化应激牙齿、中枢神经系统退行性疾病、第一节抗帕金森病药、帕金森病典型的林爽症状包括停止颤抖、肌肉僵硬、运动延迟、姿势反射损伤、严重的人记忆障碍、痴呆症状，如果不及时有效治疗，就会出现慢性进行性症状，晚期全身僵硬，不能移动，严重影响生活质量。PD在欧美一些国家的发病率人数达50/1万人(1/200人)，我国的患病率近年来逐年上升。到目前为止，对PD原因的深入了解还不足，限制了探索有效的治疗方法或开发理想治疗药物。根据帕金森病病因学说，多巴胺缺乏学学说PD主要是由于纹状体内多巴胺(dopamine，DA)减少，纹状体内DA减少主要是因为黑质损伤变性。牙齿学说得到了以下事实的有力支持。帕金森病

3、病因学说，缓解左手多巴胺，DA-R激动剂震颤麻痹；破坏黑质、条纹DA神经元神经毒素(MPTP)、DA-R拮抗剂引起震颤麻痹。ACh和DA能源系统之间的平衡 DA起到神经递质抑制的作用。当ACh神经递质发挥兴奋作用时，两种茄子载体处于动态平衡状态，并共同参与调节机体的运动功能。帕金森病病因论，PD患者：黑疾病边DA合成降低了纹状体内DA含量，降低了黑问题阳体通路DA能量神经功能，胆碱能神经功能相对引起PD肌肉张力增加等症状。什么药能帕金森病治疗？帕金森病病因学、帕金森病病因学、帕金森病病因学、氧化应激自由基说 DA氧化代谢过程中生成H2O2和O2，黑质部位Fe3生成OH。和O2-建立两个茄子自由

4、基，促进神经膜类的氧化，破坏DA促进神经细胞膜功能。黑质线粒体中Complex I活性降低，抗氧化物质(尤其是谷胱甘肽)牙齿消失，无法去除自由基。帕金森病病因论、治疗方法除了应用牙齿两种茄子药物外，还可以应用硒代糖抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)，阻止自由基的形成，缓解神经元损伤。帕金森病病因论，药物治疗和疗效评价，目前药物治疗不能完全治愈牙齿疾病，但可以改善患者的生活质量。根据机制，分为的DA药和抗胆碱药两个茄子类别，两种茄子药配合使用可以提高治疗效果。这两种治疗的目标都是恢复DA和ACh能够神经系统功能的动态平衡状态。一、意向波明药左旋多巴，左旋多巴 LevodopaLevodopa (L

5、-dopa)是儿茶酚类神经递质酶合成过程的中间代谢产物，也是DA神经递质前体物质，用酪氨酸羟色胺酶催化左手酪氨酸生成。疗效 L-dopa对大多数PD患者有明显的疗效，发病初期的药效更为明显。应用左手多巴胺后，患者心情好，抑制和冷漠的症状有所改善，关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也有明显提高，生活质量明显改善。第一，意向波明药左手多巴胺，作用特性效果缓慢，约2 3周后，体征改善，1 6个月后才能达到最大效果。对轻度及年轻患者疗效好，但对重症及老年患者效果不好。第一，意向波明药左旋多巴，作用机制 L-dopa治疗PD的作用机制是大脑在氨基酸脱皮酶的作用下转化为DA，弥补颗粒体中DA的

6、不足，相对抑制胆碱能神经元功能。DA对治疗PD没有效果。第一，意向波明药左旋多巴，治疗应用 L-dopa可以广泛用于治疗多种类型的PD患者，但对因哌替啶抗精神病药物引起的锥体外系症状没有效果。因哌替啶药物而阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。第一，服用意向波明药左旋多巴，治疗应用药后，大部分患者都能达到理想效果。首先改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤。步态的不协调，面部无表情和军床也很有效。提高患者的精神活力，心情好，改善患者对周围事物和家庭的快乐。思维表达能力有所改善，但痴呆症状不容易改善。第一，应用意向波明药左旋多巴，治疗应用 L-dopa治疗几年后，患者的疗效稳定，几乎完全改善。在牙

7、齿阶段，L-多巴治疗期超过血药浓度的时限。提示祖先体的DA神经末梢具有存储和释放DA的缓冲能力。但是长期服药的效果有很大的个体差异。第一，意向波明药左旋多巴，治疗应用约6年后，约一半患者失效，只有25%的患者仍能取得良好效果。据流行病学调查(WHO)报道，与未服用L-dopa的PD患者相比，服用者大幅延长了生命时间，提高了生活质量。第一，意向波明药左手多巴胺，体内过程牙齿药经口服后主要通过小肠主动输送系统快速吸收，0.5 2 h达峰浓度，t1/2为1 3 h。本药的吸收率与胃排出时间和胃液的pH相关，如胃排出延迟和胃内酸度增加等，都可以降低生物利用度水平。第一，意向波明药左旋多巴，体内过程超过

8、95%的L-dopa在外周被氨基酸脱皮酶所除害，加上第一个控制器效果，只有约1%的原型药达到脑循环。外周脱氧酶抑制剂(如卡维派)可以显着增加原型药物通过血脑屏障进入大脑。第一，意向波明药左旋多巴，不良反应 L-dopa的不良反应大部分是由L-dopa在体内生成的DA引起的。第一，意向波明药左旋多巴，不良反应 1。胃肠反应：治疗初期会发生厌食、恶心、呕吐、上腹部不适，根据继续治疗会产生耐受性，胃肠道不良反应会逐渐消失。另外，消化性溃疡出血和穿孔也很引人注目。与外周脱酶抑制剂同服，胃肠反应明显减少。第一，意向波明药左旋多巴，不良反应 2。心血管反应：部分患者早期可能出现僵硬性低血压，患者智能通常没

9、有症状，但有些患者会感到头晕，有时会看到晕厥。继续药产生耐药性，可以减少低血压症状。此外，DA能使受体兴奋，因此会引起心律失常。与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、拟交感胺一起使用，或者剂量太大，可以提高血压。1，意向波明药左手多巴胺，不良反应 3。异常不孕的运动：约50%的患者在治疗24个月期间进行异常不孕的运动。长期服用L-dopa会产生对牙齿药物的耐受性，表现为“on-off phenomena”现象。也就是说，突然发生多动的不安牙齿，接着发生肌肉强直运动，渡边杏交替出现。第一，意向波明药左旋多巴，不良反应 4。精神障碍会引起幻觉、妄想、躁狂症、失眠、焦虑、噩梦、情绪抑郁等。一，意图波明药左

10、手多巴胺，意图波明药左手多巴胺，药物相互作用 1。维生素B6增加多巴脱酶的辅酶，外周组织脱酶的活性，增加DA生成，加重不良反应。2.非选择性单胺氧化酶抑制剂(如苯二肼和异羧肼)可能妨碍DA的灭活，因此会加重DA的外周不良反应，导致高血压危机，因此禁止与左手多巴合用。药物相互作用 3。抗精神病药和利血平都阻断了DA受体，后者可能导致中枢DA耗竭，使L-dopa无效的震颤麻痹等症状，因此一起使用会渡边杏。意图帕敏左撇子多巴胺、卡维多派、卡维多派是-甲基多巴胺的左手体，是L-dopa协同药物。卡比多帕具有较强的左手芳香氨基酸脱皮酶抑制作用，不能通过血脑屏障进入大脑，因此与L-多帕一起使用，L-多帕可

11、以减少外周组织的脱复作用，从而使更多的L-多帕达到黑质提问母体并发挥作用，提高L-多帕的功效。卡维娃和左旋多巴两种药物结合使用具有以下优点：(1)减少L-多巴最佳剂量。(2)显着减轻或防止L-dopa对心脏的毒性反应。(3)治疗开始时可更快达到L-多巴的有效剂量。卡维娃卡维娃，临床上，卡维娃是左旋多巴治疗PD的重要辅助药物，与L-dopa一起使用时，固定剂量率为1:10。如果只应用卡比多帕，则没有治疗效果。benserazide的作用也类似于carbidopa。卡维多瓦卡维多派、卡维多瓦:雷波多帕(1:10)将雷波多瓦的使用量减少了75%。苄丝：左旋多巴(1:4)梅多瓦。卡维瓦卡维多法，本吉尔

12、本吉尔，也称为羟基苄基肼。属于AADC抑制药，其药理作用和林爽应用类似于卡维波。由苄叉丝肼和左旋多巴组成的复方制剂被称为多瓦斯肼、又称梅多帕、复方左旋多巴和复方苄叉丝。绸缎和左手多巴胺的混合比例为1:4。必要时可以添加维生素B6。25岁以下患者，骨质疏松患者慎重服。斯莱吉兰塞莱吉林，选择性地高度MAO-B抑制剂。有选择地抑制主要存在中枢的MAO-B型，抑制颗粒体的DA分解，结果在基底神经节保留DA，增强L-dopa的功效。本产品还在抗氧化剂、DA氧化应激过程中阻止了OH自由基的形成，从而延缓了黑质DA神经元保护、PD症状的发展。主要治疗作用提高L-dopa的效果，减少后一种剂量和不良反应，使L

13、-dopa的“开-关”现象消失。斯拉格兰塞利吉林，选择性COMT抑制剂可以延长左手多巴的有效血药浓度。另外，3-O- MD可以消除对左手多巴胺输送的抑制作用，增加左手多巴胺的口服生物利用度及入人中枢神经系统量。因为不容易通过血液脑脊液屏障，所以只在外周起作用，与卡维波一起使用时，增加颗粒体的左手多巴胺和DA含量。尼替卡蓬、合成类抗病毒药对左手多巴胺和溴银信息的疗效较低，但比胆碱受体阻断剂好。抗帕金森病作用：促进了祖先体内残留的多巴胺，神经元释放DA。抑制DA再摄取。直接兴奋DA受体；弱抗胆碱作用；与抑制NMDA受体有关。金刚烷胺，抗帕金森病的特征是用药后药效快，作用期间牙齿短，应用几天就能达到

14、最大效果，但68周后疗效牙齿逐渐减弱。长期使用药物时常见的下肢皮肤上出现网状斑点，可能与儿茶酚胺释放引起的周围血管收缩的发生有关。还会引起精神不安、失眠、运动障碍等。偶尔抽筋导致癫痫患者停用。金刚烷胺，半合成麦角生物碱。少量兴奋结节-漏斗通道的D2受体抑制催乳素及生长激素释放，临床治疗催乳素分泌过多的乳糜、绝经、月经前综合症，缓解周期性乳房疼痛和乳房结节的症状，还治疗肢端肥大症和女性不孕。大量兴奋的黑质-纹状体通道的D2受体，临床用于治疗帕金森病。主要用于左旋多巴的疗效不好或不能忍受的人。溴蠕变，溴蠕变，消化系统反应。心血管系统：直立低血压；器官药物可以引起无痛的手指血管痉挛。心律失常运动功能

15、障碍精神系统：症状比左旋多巴更常见、更严重。其他不良反应：包括头痛、鼻塞、腹膜、胸膜纤维化、红斑性四肢疼痛等。药物相互作用 (1)左手多巴胺协同效应可以减少左手多巴的数量，减少“开-关”现象和自主运动，防止症状日内波动。(2)胰岛素组合能稳定血糖控制。(3)抗甲状腺药物抑制垂体前叶促进甲状腺素的释放，与抗甲状腺药物配合使用，可以大大提高治疗效果。(4)溴蠕变和降压药的组合容易引起低血压。灰霉素对溴化银静的作用和乙醇可以增强溴化银静的不良反应。溴恩静、普拉克索、洛必尼、DA受体激动剂(最近新药批准)普拉克索是D2型受体家族选择性兴奋剂，也有抗氧化作用。罗皮尼罗在早期帕金森病单独应用中可以产生满意

16、的效果。此外，辅助药物可以与左手多巴一起稳定左手多巴的疗效，延长症状波动患者的“开放”时间。意向波明药共享的不良反应。用作辅助药物会引起幻觉和精神错乱。禁止在服药期间从事驾驶和警觉性工作。适应症状 1。轻度患者。不能忍受左旋多巴或禁用左旋多巴。和左撇子多巴胺一起。4.抗精神病药物引起的锥体外系反应(帕金森综合症)？第二，中枢抗胆药、苯海索苯扎唑、苯扎唑也称为安丹(artane)，口服吸收容易，阻断胆碱受体，削弱ACh在黑纹状体通路中的作用，防止震颤的效果好，运动障碍和肌肉强直也有所改善。对僵硬和运动延迟的疗效下降。对外周抗胆碱作用为阿托品1/101/3，不良反应阿托品相似，但很轻。窄角青光眼，

17、前列腺肥大谨慎使用。本产品PD疗效不明显，不良反应多，目前很少使用。也称为苯扎托品苯扎托品、苯扎托品、苯扎托品(benztrop-ine)，几乎起到阿托品作用，起到抗胆碱作用。还有抗组胺和局部麻醉作用，对大脑皮质运动有抑制作用。用于治疗PD和药物引起的PD症状，外周不良反应较轻。第二节老年痴呆症治疗剂，随着人类平均寿命的增加，发病率逐年增加。老年痴呆中约70%是老年痴呆(AD)、血管性痴呆(VD)牙齿共存的复合性痴呆。阿尔茨海默病(65岁前)；阿尔茨海默病(65岁以后)。老年痴呆(Alzheimers disease，AD)、AD是以进行性认知障碍及记忆力损伤为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是脑萎缩，脑组织内年龄斑点，脑血管沉淀物，神经原纤维缠结。到目前为止，AD的原因尚未查明，无法开发特殊效果治疗剂，因此对AD的治疗一直是个棘手的问题。一般认为主要原因是缺乏胆碱，因此胆碱增强剂现在是主要研究对象。主要治疗剂，1 .AChE抑制剂：塔克林、杉木次甲基等2。NMDA受体的非竞争拮抗剂：美