TDFFTC与TDF3TC的差异

1、TDF/FTC与TDF/3TC的差异,2,舒发泰基本信息,成分：恩曲他滨200mg + 富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg 适应症：用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人和12岁（含）以上儿童的HIV-1感染。 有效期：48个月 孕妇及哺乳期妇女用药：美国妊娠分级B类 用法用量：成人和12岁（含）以上、体重大于或等于35 kg的儿童患者，本品的推荐剂量为每日口服一次，每次一片，随食物或单独服用均可。,舒发泰 说明书.,2,恩曲他滨 FTC,韦瑞德 Viread,+,舒发泰 Truvada,TDF/FTC 剂量调整,3,a.使用理想（瘦）体重计算。,对轻度肾损害患者应对计算的肌酐清除率和血清磷浓

2、度进行定期监测,概要,国际艾滋病治疗指南 TDF/FTC队列研究 TDF+FTC VS TDF+3TC FTC 与3TC的比较 药效差异 药代动力学差异 耐药差异,4,HIV 指南,DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. May 1, 2014. Available at: /Guidelines,DHHS 2014 指南在初治成人患者中推荐的一线 ARV药物a,b,a Rating: A= S

3、trong; I = Data from randomized controlled trials; b For non-pregnant women. When designing a regimen for a pregnant woman, consult the current DHHS Perinatal Guidelines c 3TC may substitute for FTC or vice versa d CD4 count 200 cells/mm3,成人一线治疗方案 世界卫生组织和中国标准,国家免费抗艾滋病毒药物治疗手册（第三版). 2012 国家卫生计生委办公厅关于修

4、订艾滋病患者免费抗病毒治疗标准的通知. 2014年四月。 World Health Organization (WHO) 30th June, 2013. Available at: /hiv/en,8,Dutch ATHENA HIV Cohort - FTC/TDF vs. 3TC + TDF,临床试验/队列研究 FTC/TDF vs. 3TC+TDF,cART 初治 HIV-1 患者的观察性队列(N=4740)， 基线无耐药. 在2002 至 2012年间初始3TC或FTC，与TDF+EFV* 或TDF+NVP 联用 主要终点: 48 周和240周的病毒

5、学失败,Rokx C. Glasgow 2014, Oral #154 Rokx C. CID 2014. Published online 3rd Nov,荷兰ATHENA艾滋病观察性队列研究,初始3TC 或 FTC为基础的药物组合的特征,*大多数患者接受了TVD+EFV治疗，但不是单一片剂,基线特征,总体上, FTC组对比3TC 组更多的患者是男性，MSM，来自西方国家， 基线CD4 数量较高和HIV-RNA载量较低,病毒学失败率- 3TC 对比 FTC,荷兰ATHENA艾滋病观察性队列研究,240周内出现病毒学失败的时间,% VF,TDF+EFV,TDF+NVP,48周内病毒学失败率,O

6、R=Odds Ratio *Adjusted for transmission, origin, treatment hospital, sex, HBV/HCV,不管与何种 NNRTI联用，对比FTC 组，3TC组病毒学应答结果较差，3TC vs. FTC 组总体病毒学失败病人百分数较多和进展到病毒学失败的时间较短 在两组所有病毒学失败的病例（3TC组:38，FTC组:15）中, 40 /44名出现了 任何耐药性突变 (总病人数：3TC组 728，FTC组 4012） cART在被推荐的一线联合抗逆转录病毒疗法中， 3TC 和FTC可能不能互相替代,Rokx C. Glasgow 2014,

7、 Oral #154 Rokx C. CID 2014. Published online 3rd Nov,11,体外药效与逆转录酶结合的亲和力连续10天单药治疗的病毒抑制效果 细胞内半衰期与TDF联用协同作用更强,FTC 和3TC的药理学差异,12,FTC 与3TC 的结构,拉米夫定(3TC),F,恩曲他滨(FTC),F,1. Emtriva US Prescribing Information, Gilead Sciences, Inc. July 2012 2. Epivir US Prescribing Information, ViiV Healthcare. November 20

8、11,13,FTC 对比 3TC有更强药效,在体外抗HIV-1研究中FTC 展现了11倍高于3TC的药效1 FTC EC50 = 0.02 M (PBMC) 3TC EC50 = 0.23 M (PBMC) FTC-TP 在病毒DNA合成过程中拥有与HIV-1逆转录酶结合的高度亲和力，快速地与之结合2,1. Schinazi RF, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:243-245 2. Feng JY, et al. 14th ICAR 2001. Seattle. #65,Kpol 是聚合速率 kd 是解离常数, 反映了结合的亲和率,14

9、,Rousseau F, et al. J Infect Dis 2003;118:1652-1658,FTC 102恩曲他滨与拉米夫定短期抗病毒活性的对比 (10 天) 单药治疗研究,研究天数,病毒载量均值变化 (log10),-1.7 log,-1.5 log,p 0.05*,*FTC 200 mg qd 与其它每一治疗组相比 (p0.05),FTC QD 的抗病毒剂量反应优于 3TC 150 mg BID,病毒RNA相较基线的变化均值（ Log10 ),病毒载量2 Log10 的患者比例,跨研究对比:NRTI药物的药代动力学差异,1. Anderson PL, et al. AIDS 2

10、003;17:2159-21684. Mathias A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:167-173 2. CDC. MMWR Recomm Rep 2002;51:1-645. Wang LH, et al. IAC 2002. Barcelona. #4546 3. Piliero P, et al. ICAAC 2003. Chicago. #A-17976. Hawkins T, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;39:406411,ApprovedApprovedApproved

11、 ApprovedApprovedApprovedApprovedas bidas qd or bidas qd or bidas qd or bidas qd or bidas qd as qd,24 hrs,12 hrs,ZDV1,d4T2,ABC3,3TC1,FTC4,5,ddI2,血清/血浆半衰期,细胞内半衰期,TDF4,6,60 hrs,16,TDF与其他药物合用时抗HIV-1的协同作用,1. Borroto-Esoda K, et al. Antiviral Therapy 2006:11:377-384 2. Feng JY, et al. Retrovirology 2009;

12、6:44-60,观察到 TDF + (FTC or EFV) 组合相比TDF + 3TC组合有更强协同作用 通过单磷酸TFV- 或FTC 终止DNA，EFV促进稳定的失活复合物的有效生成 可能FTC+TDF的协同作用使抗病毒活性更强从而延缓耐药的出现,体外研究评估了 TDF+3TC, TDF+FTC and TDF+EFV药物组合在细胞培养中的细胞内协同作用,17,NRTI药物药效和药代动力学差异导致的结果,1. Sax PE, et al. N Engl J Med 2009; 361:2230-22404. Svicher V, et al. JAIDS 2010;55:336-44 2.

13、 Hill A and Sawyer W. HIV Med 2009;10:527-5355. Maserati R, et al. AIDS 2010;24:1013-8 3. Gallant J, et al. N Engl J Med 2006;354;251-60FF,研究者发现药效和药代动力学差异可能用来解释FTC方案优于3TC方案的原因 A5202 (Sax)1 - “该研究对高病毒载量组的结论可能是由于3TC/ABC药效弱于FTC/TDF， 也可能是药物的药代动力学差异造成的” Meta-analysis (Hill)2 “FTC/TDF相比ABC/3TC治疗效果明显更优的原因可

14、能是其药效的差异，TDF和FTC也比ABC和3TC的半衰期更长.” GS 934 (Gallant)3 “是否耐药率的差异未出现K65R 以及 M184V更少可以通过FTC比3TC药效更强或半衰期更长来解释， 目前还不明确” GNOMO Cohort (Svicher)4 “M184V突变率更少可以由FTC相比3TC药效更强和/或药代动力学差异半衰期更长来解释 ARCA Cohort (Maserati)5 “尽管3TC和FTC结构相似, 但两者在与TDF同时服用治疗失败后出现的耐药率有明显差异，且与第三种药物无关.”,18,FTC 302队列研究: French Clinic, GNOMOM

15、onogram 2003-2008 分析,区分FTC 与 3TC 的耐药突变,19,研究 FTC 302 研究设计,根据病毒载量分层: 100,000 copies/mL (NVP) n= 385 vs. 100,000 copies/mL (EFV) n=83,48周,48周,Van der Horst C, et al. CROI 2001. Chicago. #18 Sanne I, et al. IAC 2002. Barcelona. #4432 and #4433,初治患者 (N = 468),主要治疗终点: 48周病毒学失败的概率 (病毒学失败的定义为：病毒学无应答病毒载量400

16、copies/mL,或病毒学反弹在达到病毒载量400copies/mL),在南非的前瞻性，随机 对照，双盲48周研究,20,研究FTC 30248周病毒学失败数据显示FTC组出现M184V突变的比例小于3TC组,% 出现M184V突变的病毒学失败比例,p=0.01,15/23,10/33,服用3TC的病人出现M184V突变的概率比服用FTC病人高,Sanne I, et al. IAC 2002. Barcelona. #4433,21,研究FTC 301 和302基线病载 100,000 c/ml患者的48周病毒学失败率,Sanne I, et al. IAS 2003. Paris. #5

17、46,病毒学失败率%,22,法国临床队列数据库 耐药数据集: 含TDF治疗方案中FTC vs. 3TC 的差异,使用FTC出现M184V/I突变的更少， 具有统计学意义 FTC 与3TC相比未观察到有显著性差异的NNRTI突变和PI突变 可能的解释 FTC药效更强 FTC的血浆/细胞内半衰期更长 TDF和FTC的协同效应 以固定剂量片剂的形式（FDC）能更多使用FTC,Marcelin AG, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:1475-1478,p 0.0001,p = 0.002,M184V (%),EFV,PI + RTV,首次病毒学失败后的耐药

18、基因检测 880 位患者其中服用FTC/TDF (n=535) ，服用3TC+TDF (n=345) 联合 EFV 或 PI+RTV,23,GNOMOFTC+TDF相比. 3TC+TDFM184V突变发生率更低,1. Svicher V, et al. CROI 2009. Montreal. #642. 2. Svicher V, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;55:336-44,意大利前瞻性多中心研究 探索治疗失败患者的耐药数据 (n=1370),一线治疗失败患者1,N=39,N=29,N=203,P 0.001,P = 0.04,M184

19、V突变患者, %,多变量分析2 发现M184V突变的出现受限于以下药物的使用： FTC (OR = 0.32, p=0.04) TDF (OR = 0.47, p=0.05),34.5,“M184V突变率更少可以由FTC相比3TC药效更强和/或药代动力学差异半衰期更长来解释“1,2,24,Monogram AnalysisK65R和M184V突变发生率的趋势 （US）,Miller MD, et al. Antivir Ther 2012;17:993-999,耐药率下降意味着治疗选择更多，需要服用的药物更少，患者花费越少,M184V 和 K103N 突变发生率与FTC,3TC市场占有率差异的比较,%,F,T,C,v,s.,3,T,C,(处方比),K,10,3,N,M,18,4,V,K65R 和M184V突变发生率的趋势与TDF市场占有率的比较,A,l,l,T,D,F 处方量,K,6,5,R,M,18,4