医学免疫学- 补体系统.ppt

1、（Complement System）,第五章 补 体 系 统,主讲：陆春雪 副教授,第一节 补体概述,一、补体的发现（1894年，Bordet） 霍乱弧菌+新鲜免疫血清 细菌先凝集后溶解 霍乱弧菌+新鲜免疫血清 细菌只凝集 (56C,30min) 细菌又溶解,+新鲜普通血清,发现补体的溶菌现象后又发现其溶细胞现象，提出早期补体概念，认为补体为单一组分，可被抗原抗体形成的复合物激活，出现溶菌和溶细胞现象（即经典激活途径） 60年代后证实补体由多种成分组成 70年代发现补体的旁路激活途径 近年发现补体的MBL激活途径,补体（complement，C）的概念 是存在于血清、组织液、细胞膜表面的一组

2、具有精密调控机制的蛋白质反应系统。活化后具有调理吞噬、介导炎症、调节免疫应答、清除免疫复合物等功能。包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故又被称为补体系统。,二、补体系统的组成 按生物学功能分三类: 1、补体固有成分: 参与补体激活的蛋白质 经典激活途径：C1q、C1r、C1s、C4、C2； MBL激活途径：MBL、丝氨酸蛋白酶； 旁路激活途径：B因子、D因子、 P因子； 共同末端通路：C3、C5-C9。,2、补体调节蛋白： C1抑制物、I因子、C4结合蛋白、H因子、S蛋白等。 3、补体受体(CR): CR1CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。,三、补体系统的命名 1、固有成分： 按发现先

3、后：C1(q、r、s)、C2-C9； 旁路成分（英文大写字母）：如B因子、 D因子、P因子、H因子；,2、调节蛋白（多以其功能命名）： 如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等； 3、裂解片段： 如C3a、C3b 4、灭活片段：如iC3b,四、补体的理化性质 均为糖蛋白 占血清总蛋白5%-6% 血清中含量相对稳定(有变化可示疾病)； 各组分含量不一(C3最高，D因子最低）； 分子量不一(C4bp最大， D因子最小), 极不稳定：对温度（56C，30min失活）、 酸碱、Ca、Mg离子、震荡等敏感； 活化后才具有酶活性。,五、补体的代谢 1、来源： 多种细胞合成 肝细胞、巨噬细胞是产生补体的主要

4、细胞。 2、补体生物合成的调节 1) 基因表达存在组织特异性； 2) 多种因素调节 3、补体的分解代谢 代谢率极快，每天约有一半被更新,第二节 补体激活途径,补体活化的特点: 1、激活后才具有酶活性 2、严格的级联反应 3、生物放大效应,4、可通过三条激活途径发挥生理或病理效应 经典途径 MBL途径 旁路途径 5、 在进化和抗感染中，出现或发挥作用的顺序: 旁路途径MBL途径经典途径,一、经典激活途径, 激活物、参与组分与激活条件 1、激活物：Ag-Ab复合物(immune complex，IC) 2、参与的固有成分:C1(C1q,C1r,C1s)、C2-9,3、激活条件： 抗体参与：IgM、

5、IgG1、2、3 一个C1q须同时结合二个以上Ig的补体 结合点才可被激活。 IgM：1个； IgG 2个(以上) 仅Ag-Ab的IC才可激活补体,Ag+Ab Ag-Ab C1q C1r C1s(C1酯酶）,1. 识别阶段,（二）激活过程,C1的结构,经典途径识别阶段,2.活化阶段: C3转化酶和C5转化酶的形成,C4b2a C3转化酶,C4b2a3b C5转化酶,C4b2a C3转化酶,C4b2a3b C5转化酶,C4b2a C3转化酶,C4b2a3b C5转化酶,活化阶段,C4a C3a C4 C4b C3 C3b C1S C4b2a C2 C2a C2b,C4b2a3b,（C3转化酶）,

6、（C5转化酶）,3、膜攻击阶段(共同末端效应）,C5a C6 C7 C8 C9n(n=12-15) C5 C5b C5b6789n (MAC) C4b2a3b,（C5转化酶）,攻膜复合体（MAC） 形成,细胞裂解,MAC的效应机制:,1、胞内渗透压降低，细胞溶解； 2、致死量钙离子被动向胞内弥散，细胞死亡。,二、补体活化的旁路途径,不经C1、C4、C2途径，而由C3、B因子、D因子参与的激活过程。,（一）激活物及参与的成分 激活物：某些细菌、内毒素（LPS）、酵母多 糖、葡聚糖， 凝聚的 IgA、IgG4及其 他哺乳动物细胞。 激活物作用：为补体激活提供保护性环境和接触 表面。 参与成分：B、

7、 D、 P因子、C3、C5C9, 激活过程 1、生理准备：正常情况下C3微量水解的C3b迅速被灭活，浓度极低，却提供激活的物质准备。 2、正式激活： 病原体提供级联反应场所 病原体表面缺乏灭活蛋白,C3b C3bBb,C3 spontaneous hydrolysis,The alternative pathway of complement activation.,C3bBb C3转化酶,C3bBb3b 或C3bnBb C5转化酶, 旁路途径激活与调节的特点: 旁路途径可以识别自己与非己 自身细胞表面分布调节蛋白 终止级联反应 病原体的表面缺乏调节蛋白 激活旁路途径 旁路途径是补体系统重要的

8、放大机制 C3b正反馈,三、凝集素途径（MBL途径）, 激活物与参与成分 1、激活物：病原体表面的甘露糖、甘露糖胺、半乳糖 2、参与的固有成分:甘露糖结合凝集素(MBL),IL-1,IL-6,TNF-,M、PMN,MBL,C反应蛋白,急性期蛋白,微生物感染,MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP ）,C2-C9,C反应蛋白可直接激活C1q, 激活过程 MBL + 病原体甘露糖残基 MASP MASP2具有C1S相同的生物学活性， 故后过程与经典途径的相同。 MASP1直接裂解C3,C1q,C1s,MBL,C1,C1q(rs)2,MASP：MBL-associated serine protease

9、(similar to C1r and C1s).,三条补体激活途径的比较 区别点 经典途径 MBL途径 旁路途径 激活物 抗原抗体复合物 病原体表面的 细菌、真菌或 特殊糖结构 病毒感染细胞等 参与的补体成分 C1C9 C2C9、丝氨酸 C3、C5C9 蛋白酶、MBL B因子、D因子 C3转化酶 C4b2a C4b2a/C3bBb C3bBb C5转化酶 C4b2a3b C4b2a3b/C3bBb3b C3bBb3b 作用 适应性体液 固有免疫 固有免疫 免疫的效应阶段 意义 参与感染后期或 早期抗感染 早期抗感染 二次感染的防御,第3节 补体激活的调节（了解）,机体对补体系统活化存在着精细

10、的调控机制，主要包括： 控制补体活化的启动； 补体活性片段发生自发性衰变； 血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用。,补体调节蛋白及其功能,补体调节蛋白的作用： 1、C1INH：阻止C1q结合C1r、C1s （-）C1酯酶 2、C4bp： 阻止C4b与C2结合 （-）C4b2a 3、I因子：裂解C3b与C4b,C3b/C4b灭活因子,4、H因子：促进I因子裂解C3b、C4b,C3b/C4b灭活促进因子,5、P因子：稳定C3bBb,正反馈 6、C8bp： 干扰C8与C9结合，阻止MAC形成,7、DAF： 衰变加速因子，促进C3b

11、Bb或C4b2a的解离,8、MCP： 膜辅蛋白，促进I因子裂解C3b,第四节 补体的生物学意义,(一) 补体的生物学功能,1. 细胞毒作用,细胞毒作用的意义 MAC可导致靶细胞溶解，参与免疫防御，抗菌、抗其他致病微生物和寄生虫。 某些病理情况下，补体系统可引起宿主细胞溶解，导致组织损伤与疾病。,2.调理作用(opsonization):C3b、C4b、iC3b可与中性粒细胞（PMN）和M表面的相应受体结合：CR1（C3bR/C4bR，CD35）、CR3（iC3bR、Mac-1，CD11b/CD18）、CR4（iC3bR，CD11c/CD18），促进PMN和M对IC和Ag的吞噬清除。 这种调理作

12、用是机体抵御全身性细菌或真菌感染的主要防御机制。,3.炎症介质作用,C3a和C5a被称为过敏毒素，它们可与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面C3aR和C5aR结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和其他血管活性介质，介导局部炎症反应； C5a对中性粒细胞等有很强趋化活性，可诱导中性粒细胞表达黏附分子，刺激中性粒细胞产生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸等，介导局部炎症反应,4. 清除免疫复合物： IC借助C3b吸附带有CR1的红细胞、血小板等，最终被巨噬细胞等清除，异常时导致型超敏反应，如SLE、急性肾小球肾炎。,（二）补体的病理生理学意义 1机体抗感染防御的主要机制 2参与适应性免疫应答 （学习免疫免疫应答章节

13、后再自学） 补体介导的调理作用可促进APC摄取抗原，启动适应性IR； 可介BCR与CR2/CD19/CD81复合物交联，促进B细胞活化； 滤泡树突状细胞（FDC）表面的CR1和CR2可将IC固定其上， 从而诱导和维持记忆性B细胞。,3补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用： 补体系统与凝血系统、纤溶系统和激肽系统存在密切关 系，四个系统的伴行活化具有重要病理生理意义。,第五节 补体与疾病的关系（自学）,(一) 遗传性补体缺损相关疾病 对病原体易感，易患自身免疫性疾病 （二） 补体与感染性疾病 EB病毒以CR2为受体 麻疹病毒以MCP为受体 （三） 补体与炎症性疾病,小 结,1.补体系统的概

14、念及其组成。 2.比较补体三条激活途径的异同。 3.补体系统具有哪些生物学作用? 4.试述补体激活的调节机制。,1具有调理作用的补体活性片段是 AC3b和C4b BC2b和C4b CC3b和C5b DC3a和C3b EC3a和C5a,2既有趋化作用又可激发肥大细胞释放组胺的补体裂解产物是 AC3b BC4b CC4a DC2a EC5a,3能协助清除免疫复合物的补体裂解片段是： AC3a BC3b CC5a DiC3b EC3d,4C1q能与哪些Ig的Fc段结合（ ） AIgG1、IgG2、IgG3、IgM BIgG1、IgG2、IgG3、IgA CIgG1、IgG2、IgD、 IgM DIgG2、IgG3、IgG4、IgM EIgG、 IgA、 IgM、 IgG4,5补体系统的组成包括： A参与经典途径的C1-C9 B参与旁路途径的B、D、P因子 C参与MBL途径的MBL、丝氨酸蛋白酶、C反应蛋白 D补体调节蛋白I因子、H因子、C4bp等 ECR1、CR2、CR3等补体受体,1补体的主要产生