第十章细胞信号转导

1、.,1,第10章核膜结构、动态变化及功能,戚丽霜 计算系统生物学教研室 分子生物学馆120 QQ: 28850673,.,2,第一节 核膜的基本结构和成分 第二节 核膜的蛋白成分 第三节 核膜的功能 第四节 核膜的动态变化 第五节 核膜相关疾病,本章内容,.,3,核 膜,外核膜,内核膜,核周间隙,核孔,核纤层,1. 核膜的基本结构,.,4,胞质环 核质环 辐（spoke） 中央栓,捕鱼笼式结构模型,2. 核孔复合体的结构,.,5,（1）细胞核中起支架作用 核纤层与内核膜的脂双分子层中的特殊蛋白相结合，支持和固定核膜，稳定核的形状。 使胞质骨架和核骨架形成连续网络结构。,3. 核纤层的功能：,.

2、,6,（2）与染色质凝集成染色体相关 细胞分裂间期：染色质与核纤层紧密结合，染色质不能螺旋化为染色体。 细胞分裂前期：核纤层蛋白解聚，染色质与核纤层蛋白丧失，染色质逐渐凝集成染色体。,.,7,细胞有丝分裂前期：核纤层蛋白磷酸化，核纤层蛋白解聚成单体，导致核崩解、破裂。 末期：核纤层蛋白去磷酸化，使核膜重建。,（3）参与核膜的解体和重建,（4）参与DNA的复制,.,8,4. 核膜的功能,为基因表达提供了时空隔离屏障 参与蛋白的合成 核质之间的物质运输,.,9,本章重点,核膜结构、核孔复合体 核纤层的功能 核膜的功能,.,10,第十章,细胞信息转导,Cellular Signal Transduc

3、tion,.,11,概 述,单细胞生物 直接作出反应,多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递和信息交流系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境变化时,.,12,细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。 细胞通讯的方式 通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能,.,13,细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction）。,.,14,第一节,细胞信号转导概述,The General Info

4、rmation of Signal Transduction,.,15,细胞信号（signal）:是指在生物体生长发育过程中所受到的各种刺激，又称为初级信使或第一信使,细胞信号的分类,胞内信号,.,16,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,.,17,一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。,.,18,（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过

5、程,化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。,单细胞生物与外环境直接交换信息。 多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。,.,19,多细胞生物细胞间的联系,细胞与细胞的直接联系：物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。,化学物质调节：适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。,.,20,（二）可溶性分子信号作用距离不等,多细胞生物通过细胞分泌的可溶性化学物质与邻近细胞或远距离的细胞之间进行信息交流，调节其功能。这种通讯方式称为化学通讯。,.,21,根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：,作用距离最远的内分泌信号，

6、称为激素。 特点：由内分泌细胞分泌 ；通过血液循环到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。 例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等。,.,22,旁分泌信号，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）化学信号。 特点：由体内某些普通细胞分泌；不进入 血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞； 一般作用时间较短。 例如：生长因子、前列腺素等。,.,23,作用距离最短的是神经元突触内的神经递质。 特点 由神经元细胞分泌； 通过突触间隙到达下一个神经细胞； 作用时间较短。,.,24,.,25,化学信号的分类,.,26,无论是激素还是细胞因子，在高等动物体内的作用方式都具有网络调节特点。 网

7、络调节使得机体内的细胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代偿性，单一缺陷不会导致对机体的严重损害。,.,27,（三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号,细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。,细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。,.,28,属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。,.,29,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的

8、成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂 。 受体的作用： 一是识别外源信号分子，即配体（ligand）； 二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。,（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递,.,30,受体与信号分子结合的特性：,配体-受体结合曲线,.,31,G-蛋白偶联受体 离子通道受体 单次跨膜受体,细胞内受体,细胞膜受体,受体,（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内,受体按照其在细胞内的位置分为：,.,32,细胞膜受体 细胞内受体,接收的是水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。,受体在膜表面的分

9、布可以是区域性的，也可以是散在的。,接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。,.,33,G蛋白偶联受体的结构 矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端半胱氨酸被棕榈酰化。,1）G 蛋白偶联受体,细胞膜受体,.,34,一条肽链，7次跨膜6个环 胞外：糖基化位于受体的氨基端，与配体结合 胞内：第二和第三个环与G-蛋白相偶联 。,归纳该受体结构的特点,.,35,乙酰胆碱受体的结构与其功能,2）离子通道受体,.,36,3）单次跨膜受体,含TPK结构域的受体 EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤

10、维细胞生长因子,单次跨膜螺旋受体，分为酪氨酸蛋白激酶型和非酪氨酸蛋白激酶型,.,37,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。,与配体结合后表现相关酶的活性，根据结合的酶不同，可分为酪氨酸激酶偶联受体、受体丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶偶联受体、受体鸟甘酸环化酶和类受体酪氨酸去磷酸酶等5种亚类。 酪氨酸激酶偶联受体（非催化型受体），本身不具有酪氨酸激酶活性，但与配体结合后，可以与胞内的受体酪氨酸激酶偶联而表现出酶

11、活性,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,.,38,.,39,三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础,膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。 构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signal transducer）和小分子活性物质（第二信使，second messenger）。,.,40,在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signal transduction pathway）。 不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalk

12、ing），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统 。,.,41,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,.,42,第二节,细胞内信号转导相关分子 Intracellular Signal Molecules,.,43,一、第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式,1957年，E. Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cycli

13、c AMP，cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。,.,44,细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 第二信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质，具有如下特点： 短时间、快速改变浓度和分布； 不位于能量代谢途径的中心； 阻断该分子的变化可以阻断细胞对外源信号的反应； 作为变构效应剂作用于细胞内相应的靶分子。,第二信使（second messenger）,.,45,细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变化是浓度的变化，催化它们生成的酶和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的信号转导

14、分子的调节。,.,46,常见第二信使,环核苷酸:cAMP, cGMP,脂类：IP3 ,DAG,金属离子：钙离子,气体分子：NO,CO,H2S,.,47,(一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使,目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。,.,48,cAMP和cGMP的结构及其代谢,鸟苷酸环化酶,.,49,1核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成,（adenylate cyclase，AC）,（guanylate cyclase，GC）,.,50,2细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶,细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；

15、,维持cAMP稳定浓度,.,51,3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性,环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。 蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。,.,52,蛋白激酶和蛋白磷酸酶,催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰：实现活性调节和信号级联放大作用。 根据其磷酸化的氨基酸残基的种类，可分为5类： 丝氨酸/苏氨酸激酶（PKA, PKC, PKG和MAPK）； 酪氨酸蛋白激酶（PTK，可分为受体型、胞内型和核内型）； 组氨酸/赖氨酸/精氨酸激酶 色氨酸激酶 天冬酰基和谷氨酰基激酶,.,53,蛋白

16、激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态。,.,54,cAMP激活 PKA影响糖代谢示意图,.,55,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。,.,56,cGMP激活PKG示意图,.,57,4蛋白激酶不是cA

17、MP和cGMP的唯一靶分子,一些离子通道也可以直接接受cAMP或cGMP的别构调节。,视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道,嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道,.,58,（二）脂类也可作为胞内第二信使,具有第二信使特征的脂类衍生物:,二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）,这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。,.,59,磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化生成脂类第二信使,催化这些信使生成的酶有两类：,一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phosph

18、olipase C，PLC）；,另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。,.,60,磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成,.,61,磷脂酶C催化DAG和IP3的生成,PLC可将PIP2分解成为甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。,.,62,2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子,脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的构象变化。 第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的效应也不同。,.,63,IP3的靶分子是钙离子通道,IP3为水溶性，生成

19、后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。,.,64,淋巴细胞和嗅觉细胞,.,65,DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C,蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。,PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。,目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。,.,66,催化结构域,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化结构域,底物,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假

20、底物结合区,DAC活化PKC的作用机制示意图,.,67,（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类,1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征,细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）； 细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。,.,68,导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应：,细胞质膜钙通道开放，引起钙内流； 细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。,胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。,.

21、,69,2钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,.,70,（四）NO的信使功能与cGMP相关,NO合酶介导NO生成,NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,.,71,三种形式的 NO合酶（nitric oxide synthase，NOS）,组成型NOS (cNOS) 可诱导型NOS（iNOS）,NOS,NOS,NOS,.,72,NOS主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾。 NOS分布最广泛，包括肝

22、细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。 NOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。,NO cGMPPKG肌松弛,.,73,钙调蛋白是NOS的主要调节分子，3种NOS均含有钙调节蛋白结合位点。 凡是引起细胞内Ca2+升高的信号均有可能作用于NOS。,.,74,一氧化碳（carbon monoxide，CO） 硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）,其它第二信使,.,75,二、蛋白质作为细胞内信号转导分子,蛋白质分子作为信号转导分子构成信号转导通路上的各种开关和接头。,开关分子,蛋白激酶蛋白磷酸酶,G蛋白的GTP/GDP结合状态,.,76,（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶

23、是信号通路开关分子,蛋白激酶（protein kinase）与蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。 蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性的最主要方式。 磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。,蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关,.,77,酶的磷酸化与脱磷酸化,H2O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,.,78,丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶是催化ATP -磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。,蛋白激酶

24、的分类,.,79,MAPK级联激活是多种信号通路的中心,丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子。 MAPK调控的生物学效应：参与细胞增殖、分化及凋亡过程等细胞功能的调控，是多种信号转导途径的共同作用部位。,.,80,MAPK的磷酸化与活化示意图,MAPKKK,MAPKK,MAPK,Thr,Tyr,Thr,Tyr,P,P,phosphatase,off,on,MAPK,TF-P,酶-P,基因表达,.,81,哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：,细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase

25、，ERK） c-Jun N -末端激酶/应激激活的蛋白激酶（JNK/SAPK） p-38-MAPK,细胞增殖与分化,应激反应,介导炎症、凋亡等反应,.,82,蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号,蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。,受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域； 非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子 ； 核内PTK：细胞核内存在的PTK。,.,83,生长因子类受体属于PTK,部分受体型PTK结构示意图,.,84,Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族属于非受体型P

26、TK,非受体型PTK的结构,.,85,蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号,蛋白质磷酸（酯）酶 (phosphatidase) 催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。 无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。,.,86,蛋白磷酸酶的特性：,底物特异性（催化作用的特异性）,细胞内的分布特异性,决定了信号转导途径的精确性,.,87,（二）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关,鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称G蛋白，亦称G

27、TP结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。 G蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。,.,88,G蛋白主要有两大类：,异源三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以亚基（G）和、亚基(G)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。 低分子量G蛋白（21kD）,.,89,G蛋白偶联受体的分子结构,.,90,无活性型,GTP,GDP,活性型,.,91,介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白,亚基 （G） 、亚基 (G),具有多个 功能位点 亚基具有GTP酶活性,与受体结合并受

28、其活化调节的部位 亚基结合部位 GDP/GTP结合部位 与下游效应分子相互作用部位,主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。,.,92,G蛋白通过G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各种细胞功能。,.,93,重要的信号转导分子低分子质量G蛋白,低分子量G蛋白（21kD），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。 Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称Ras样GTP酶。

29、,.,94,在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性：,增强其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鸟苷酸释放蛋白（guanine nucleotide release protein，GNRP）； 降低其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。,.,95,GTP,GDP,Ras,Ras,SOS（鸟苷酸交换因子）,GAP（GTP酶活化蛋白）,on,off,Ras的活化及其调控因子,.,9

30、6,（三）蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用,信号转导分子在活细胞内接收和转导信号的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合物（signaling complex）完成的。,信号转导复合物作用：,保证了信号转导的特异性和精确性， 增加了调控的层次，从而增加了维持机体稳态平衡的机会。,.,97,（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络,衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。 发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域（SH2、SH3等）。 功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信号转导分子到达并形成相应

31、的信号转导复合物。,衔接蛋白连接信号转导分子,.,98,支架蛋白保证特异和高效的信号转导,支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。,.,99, 保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性； 支架蛋白可以增强或抑制结合的信号转导分子的活性； 增加调控复杂性和多样性。,信号转导分子结合在支架蛋白上的意义：,.,100,第三节,各种受体介导的基本信号转导通路 Signal Pathways Mediated by Differen

32、t Receptors,.,101,离子通道受体 G-蛋白偶联受体 单次跨膜受体,细胞内受体,细胞膜受体,受体,.,102, 受体的结构,位于细胞浆和细胞核中的受体，多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。,高度可变区,位于N端，具有转录活性,DNA结合区,含有锌指结构,激素结合区,位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录,铰链区,有核定位信号，引导受体进入细胞核。,一、 细胞内受体多属于转录因子,包括启动子、增强子、调控序列和可诱导元件等， 它们的作用是参与基因表达的调控。,.,103,核受体结构示意图,接收的信号是脂溶性化学分子，如

33、类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。它们进入细胞后，有些可与细胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物，有些则先与细胞质内的受体相结合，然后以激素-受体复合物的形式穿过核孔进入核内。,.,104,核受体结构及作用机制示意图,.,105,激素反应元件举例,.,106,二、细胞表面受体,接收水溶性化学分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。,受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。,存在于细胞质膜上的受体。,.,107,三种膜受体的特点,.,108,（一）离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器,离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭

34、直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。 配体主要为神经递质。,.,109,. . .,. .,.,.,.,受体,配体,Cell,Cell,通道关闭状态,通道开启,细胞应答,.,110,乙酰胆碱受体的结构与其功能,.,111,离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。 离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。,.,112,（二）G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用,G蛋白偶联受

35、体（GPCR）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。,.,113,GPCR是七跨膜受体（serpentine receptor）,.,114,1、G蛋白的活化启动信号转导,信号转导途径的基本模式 ：,配体+受体,G蛋白,效应分子,第二信使,靶分子,生物学效应,.,115,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,.,116,G蛋白循环,.,117,2、G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用,活化的G蛋白的亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子（effector），改变它们

36、的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。 可以激活AC的G蛋白的亚基称为s（s 代表stimulate）；反之，称为i（i代表inhibit）。,.,118,哺乳动物细胞中的G亚基种类及效应,.,119,3、胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号,.,120,利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号,.,121,4、血管紧张素II 受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导,血管紧张素II（Angiotensin II）受体亦属于G蛋白偶联受体，但是偶联的G蛋白的亚基为q，通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。,.,122,.,123,利用PLC-IP

37、3/DG-PKC转导信号的部分化学信号,.,124,（三）单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号,这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白。 信号转导的共同特征：需要直接依赖酶的催化作用作为信号传递的第一步反应。 酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。,.,125,酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性和与PTK偶联的受体居多。 酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的受体，它们所介导的信号转导通路主要是调节细胞增殖和分化。,.,126,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-

38、R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,.,127,1. RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路,表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型PTK。 RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路之一 。,受体酪氨酸激酶介导的信号转导,.,128,表皮生长因子受体作用机制：,.,129,EGFR介导的信号转导过程,.,

39、130,2. JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号,大部分白细胞介素（interlukin, IL）受体属于酶偶联受体。,通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路转导信号。 细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。,酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导,.,131,白介素介导的信号转导通路,.,132,3. NF-B是重要的炎症和应激反应信号分子,NF-B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及

40、肿瘤生长抑制等过程。,肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-B（nuclear factor-B）通路。,依赖于受调蛋白水解信号转导途径,.,133,NF-B 信号转导通路,泛素化,招募衔接蛋白 TNF受体偶联死亡域蛋白TRADD TNF受体偶联因子-2 NRAF-2 受体作用蛋白激酶RIPK 激活I-kBa激酶激酶（IKKK） 激活I-kBa激酶(IKK),.,134,转化生长因子（transform growth factor , TGF）受体。,属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。 受体活化后通过信号分

41、子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。 细胞内有数种Smad存在，参与TGF家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。,4. TGF受体是蛋白丝氨酸激酶,受体丝氨酸/苏氨酸激酶介导的信号转导,.,135,TGF 受体介导的信号转导通路,.,136,五、细胞信号转导过程的特点和规律,对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速； 信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应； 细胞信号转导系统具有一定的通用性； 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。,信号转导途径和网络共同的规律和特点：,.,137,影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布

42、与含量、细胞内信号转导分子的种类和含量等。 不同组织可以以不同的方式应答同一信号转导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的差别。,.,138,细胞信号转导与医学 The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine,第四节,.,139,对发病机制的深入认识 为新的诊断和治疗技术提供靶位,信号转导机制研究在医学发展中的意义,.,140,信号转导分子的异常可以发生在编码基因，也可以发生蛋白质合成直至其细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。从受体接受信号直至最后细胞功能的读出信号发生

43、的异常都可以导致疾病的发生。,.,141,一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础,与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。,.,142,G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。,.,143,肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。,.,144,二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位,信号转导分子的激动剂和抑制剂