特殊人群的药物治疗

1、.,1,特殊人群的临床用药,福建医科大学附属第一医院 林翠鸿,.,2,什么是特殊人群？,老年人 妊娠期及哺乳期妇女 婴幼儿及小儿,.,3,第一节 老年人与安全用药,概述 全球186个国家有68个已进入老年型社会； 预计2020年全球60岁以上老年人达10亿； 中国60岁以上老年人为1.34亿，占世界的21.34%； 美国65岁以上老年人，2/3的人正在服药； 人口老龄化问题凸显及老年人用药的特殊性和复杂性，使老年人合理用药的研究和实践成为必需。,.,4,二、老年人生理改变,1、神经系统结构与功能的改变 神经冲动传递速度减慢、脑血流量减少，脑代谢明显降低，脑耗氧率下降，脑血管阻力增加。 2、心血

2、管系统功能的改变 老年人易发生直立性低血压 肾与肝的血流减少（从30岁至80岁下降18%） 3、呼吸系统功能的改变 减弱 4、消化系统功能的改变 排空减慢，消化力减弱,.,5,5、泌尿系统功能的改变 肾小球滤过功能下降 肾小管的分泌能力和重吸收能力亦下降 6、内分泌系统功能的改变 老年人对葡萄糖和胰岛素的耐受力均下降 7、免疫功能 下降,.,6,(1)吸收 胃PH值升高：遇酸不稳定药物失活减少 胃肠道血流减少：药物吸收减慢、减少 胃肠道粘膜萎缩：吸收减少 胃张力和运动性降低：达峰时间延长，AUC不变,3. 老年期药动学特点,.,7,(2)分布 肌肉减少，脂肪增加： 脂溶性药物分布增加，消除减慢

3、,如地西泮、利多卡因等;水溶性药物血中浓度增加,如水杨酸钠、苯妥英钠、吗啡、钙拮抗剂等。 血浆蛋白减少，结合力下降（下降约20%）: 与蛋白高度结合的药物在血浆内的游离部分增加。高血浆蛋白结合率的药物如华法林、甲氨蝶呤、氯丙嗪、苯妥英钠、普萘洛尔、奎尼丁、洋地黄毒苷等。,.,8,(3)代谢 肝实质减少，代谢酶活力下降，药物代谢减慢 老年人使用巴比妥类、地西泮、苯妥英钠、阿替洛尔等药物时，由于经肝代谢减慢、半衰期延长，血药浓度增高，易出现毒性。 有些药物必须经过肝转化才具有药理作用，如可的松，老年人选氢化可的松。,.,9,(4)排泄 肾血流量和肾小球滤过率减少，肾清除药物能力下降。 老年人使用主

4、要以原型经肾排泄的药物如氨基糖苷类抗生素、苯巴比妥、头孢菌素、普萘洛尔、双胍类降糖药物时清除减慢。血药浓度增加，易蓄积中毒。 血肌酐，肌酐清除率,.,10,4. 老年期药效学特点,老年人药效的改变源于药物-受体相互作用的变化（受体的数量和质量）、受体后过程的变化或器官的老年病理性改变 老年人体内的药物耐受性降低，可改变药物作用的形式和强度：如对胰岛素和葡萄糖的耐受性降低；对损肝药物耐受性降低（如利福平、异烟肼）；一般老年女性药物耐受性更低,.,11,老年人对药物敏感性改变： 对中枢神经系统用药敏感性增加，如麻醉剂、阿片类、精神类药物须慎用或降低剂量； 某些可能产生严重不良反应的药物，必须考虑老

5、年人敏感性增加，如洋地黄制剂、华法林、ACEI类、吗啡、耳毒性药物等； 但受体阻断药等可随着老龄化而出现敏感性降低（受体数目及亲和力下降）。,.,12,5. 老年人药源性疾病,据统计，约1/3因药物原因而住院治疗的病人和约1/2药源性死亡的病人都发生在年龄超过60岁的老人； 易发生药源性疾病原因： 剂量偏大,个体差异大 多病及多药物治疗:1-5种药物，ADR 3.4%； 6种以上增加至24.7% 依从性差：用药依从性仅59%,.,13,老年人药源性疾病常见症状 过敏反应：免疫系统和功能改变，易发生 直立性低血压：压力感受器敏感性降低，吩噻嗪类、三环类抗 抑郁药，利尿药，血管扩张药和苯二氮类药物

6、时,.,14,肾毒性：老年人由于肾动脉硬化、肾血流减少、肾单位数量及 大小减少，使得肾功能有所减退，不仅使许多经肾排泄 的药物易产生蓄积中毒，而且许多药物会对肾造成损害。 如氨基糖苷类抗生素、万古霉素、多粘菌素、头孢菌素、抗 癌药物、非甾体抗炎药物等，一旦选用则应减量或延长间隔 时间并密切监测肾功能的变化。 心律失常：窦房结内起搏细胞数日减少，窦房结内固有节律性降低， 心室中隔上部纤维化引起传导系统障碍。 消化道反应：,.,15,6. 老年人用药的注意点：,有效性和安全性：老年人药物治疗的效益/风险比不理想，即不良反应的危险性增加，必须用疗效确切且毒性最低的药物 剂量：生物利用度伴随年龄而增加

7、，口服负荷剂量需降低。一般情况下，使用治疗指数低（安全性差）的药物时，老年人开始剂量约为成人的1/3-1/2,.,16,给药方案：多药合用、给药次数频繁及剂量变换会降低病人依从性，应尽量减少老年人用药的数目及用药次数，以增加依从性； 药物价格：依赖固定收入的老年人的一项重大经济负担，优先使用相对廉价药品。 病人依从性：用药次数、剂量和间隔时间不能随意变动，更不能随意加服其他药。,.,17,老年人疾病较多，难以区分是来自于疾病还是来源于药物不良反应，因而对药物不良反应的诊断和处理更为复杂。 例如：氨基糖苷类药物引起的急性肾衰vs慢性肾衰 非甾体类抗炎药引起的血压升高vs高血压 皮质激素和利尿药引

8、起的高血糖vs糖尿病,.,18,用药原则： （1）用药应有合理的指征； （2）药物剂量个体化：衰老进程和个体差异较大； （3）小剂量开始治疗（特别对于治疗指数低的药物），注意监测血药浓度； （4）警惕药物相互作用，了解病人服用的其他药物； （5）简化治疗方案，设定合理的服药时间并减少服药次数。,7. 老年人用药的原则,.,19,8. 老年人常用药物举例,抗高血压药：利尿药和长效二氢吡啶类钙拮抗剂（如氨氯地平、非洛地平等）首选，后者可减少老年人心血管事件发生率，若伴心绞痛则更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛风发病率高，应注意利尿剂药物带来的低血钾、高血糖及高尿酸血症； 抗心律失常药：具有正

9、常血清肌酐水平的老年病人地高辛清除率降低50%，剂量须降低（0.125mg/d）并监测血清地高辛水平。,.,20,抗凝血药：老年人对华法林的敏感性增加，75岁老年人使用华法林易发生脑出血，需降低负荷剂量（7.5mg/d）和维持剂量（5mg/d）； 抗帕金森病药：老年病人左旋多巴清除率降低，对直立性低血压和意识模糊反应敏感，建议早期使用多巴胺受体激动药并减少左旋多巴用量，从而避免和延缓并发症。,8. 老年人常用药物举例,.,21,精神病药：老年病人敏感性增加，抗精神病药的起始剂量约为成人剂量的1/4；老年人对新型非典型性抗精神病药，如奥氮平耐受良好。 镇静催眠药：老年人慎用长效苯二氮卓类（如氯硝

10、安定），可出现体内蓄积和毒性增加，导致记忆力、智力损害和共济失调而发生跌倒和骨折； 抗抑郁药：老年人对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的肝脏消除能力降低，起始剂量应减少为50%；,8. 老年人常用药物举例,.,22,降血糖药：磺脲类引起低血糖反应的风险随着年龄增加而增加。 非甾体类抗炎药：可引起老年人不可逆性肾损伤，监测血清肌酐水平；COX-2抑制剂对老年病人较安全。 抗菌药：老年人抗菌药物的使用原则基本同年轻人，但必须考虑细菌生态学和肾功能降低的影响。,8. 老年人常用药物举例,.,23,第二节 妊娠期及哺乳期用药,孕妇用药的统计情况，平均3-4种，甚至可达10种： 焦虑、烦燥镇静、安眠药 环境

11、污染、流产先兆保胎药 感染、感冒抗生素 妊娠高血压降压、利尿药 妊娠糖尿病降糖药,.,24,孕妇用药著名的“反应停”事件,20世纪60年代，著名的“反应停”事件，动物无致死量， “无毒性”镇静剂，1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应，1961年报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62年发生10000余例。,.,25,“反应停”事件与“海豹肢”畸形,.,26,“反应停”事件始末,1957年德国公司作为镇静催眠剂上市； “反应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨； 美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请；

12、 负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯凯尔西； 她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显； 凯尔西坚持要有更多的研究数据； 梅里尔公司的不满； 澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。 从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回； 梅里尔公司也撤回了申请； 研发“反应停”的德国公司被迫倒闭； 肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。,弗兰西斯凯尔西,.,27,一、药物动力学,1.孕妇的药物动力学 （1）药物的口服消化与吸收：,胎盘分泌绒毛促性腺激素,怀孕,抑制胃酸分泌,消化酶活性降低,药物在胃肠停留时间延长

13、,对药物的口服吸收更慢而且更安全,消化功能减弱,恶心、呕吐、食欲下降、喜酸,.,28,（2）注射药物吸收：,血液量大大增加,妊娠晚期,下肢静脉血液回流不畅,影响药物经皮下或肌内注射的吸收,胎儿和增大的子宫压迫盆腔静脉和髂静脉,如需快速起效者应静脉注射,.,29,（3）药物分布：,血容量增加，最高可增加50%,孕妇,血浆药物被稀释,需提高药物需要量,.,30,（4）药物与蛋白结合：,血容量增加,孕妇,单位体积血清蛋白含量降低,低血清蛋白血症,结合型药物减少,血内游离药物增多,到组织和胎盘的药物增加,对于蛋白结合率高的药物而言：妊娠期用药效率增加,如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松等游离型药物增加,.

14、,31,（5）药物代谢：,妊娠影响药物代谢复杂，不同的药物可能产生不同结果，如代谢增加、降低或不变,.,32,（6）药物的排出：,肾血流量增加25-50%,孕妇,药物从肾脏的排泄加速,肾小球滤过虑增加50%,.,33,2.胎盘与药物转运,（1）转运部位：几乎所有药物都能透过胎盘，转运到胎儿体内，也能从胎儿转运到母体，转运部位在胎盘的血管合体膜（VEM）。,胎盘绒毛面积成正比,药物交换的速度,药物转运加速,胎盘厚度 成反比,妊娠晚期,VEM厚度为早期1/10,绒毛面积约为中期12倍,.,34,（2）影响因素：,分子量小,血浆蛋白 结合率低,非离子化 程度高,脂溶度高,容易透过胎盘,2. 胎盘与药

15、物转运,非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping）。,.,35,（1）药物吸收：,3、胎儿药理特点,主要通过胎盘,其次吞咽羊水（5-70ml/小时）,皮肤吸收,.,36,（2）药物分布：,正常时,药物在胎儿体内分布与胎儿血液循环一致,缺氧时,分布于血流量大的脑和肝脏,主要分布于脑,.,37,（3）药物代谢和排泄：,肾脏发育不完全,对药物解毒能力低,通过胎盘,经母体排泄和解毒药物,肝药物酶系统发育不完全,排泄缓慢,易蓄积中毒,易中毒,胎儿,.,38,二. 药物的不良影响,（1）药物的性质：,脂溶性高,易透过胎盘,离子化程度高,不易透过

16、胎盘,分子量小,易透过胎盘,.,39,（2）药物的剂量：,剂量大,重复使用,持续时间长,造成胎儿损害，甚至死亡,.,40,（3）药物的亲和性：由于遗传异质的存在，人与人之间，人与动物之间的药物亲和性可能存在很大差异。 如“反应停”事件，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；,.,41,（4）用药时胎龄：,受精后2周内,全或无,胚胎早期死亡、流产,不受影响、继续发育,受精后3-8周内,致畸高度敏感期,形态异常，形成畸形,9周以后,功能完善期,生长受限、低体重和功能行为异常,.,42,三、 妊娠期用药原则,（1）生育年龄：任何医生对育龄妇女问病史时需询问末次

17、月经及是否怀孕； （2）用药需有明确适应症，如非必要，尽量不用； （3）明确妊娠周数，最好能在妊娠足4个月后开始用药； （4）杜绝孕妇自服药； （5）孕妇患病，必须服药时，应选取有效且对胎儿安全的药物，根据FDA分级ABCDX级； （6）尽量避免使用新药 （7）早孕期间服用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠,.,43,FDA 将药品安全性分类：,A ：在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ，可能对胎儿的伤害极小。 分类A等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸

18、，而成为X类药物。,.,44,B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应( 较不育为轻) ，但在早孕妇女中并不能肯定其副反应( 并在中、晚期妊娠亦无危险的证据) 。 分类B等级的药物亦不很多，日常用的抗生素如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B 类药物。,.,45,C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕妇研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。 分类C 等级的药物是较多的。这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论

19、。,.,46,D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用( 如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效) 。 抗肿瘤药几乎都是D类药。,.,47,X：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，对人或对两者均有害，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。 在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。此中最为出名的是酞胺哌啶酮(反应停)；过去人们常用的性激素已烯雌酚，上个世纪的50年代初曾被用以治疗先兆流产，结果发现子代的女性在626岁间可以发生阴

20、道腺病或阴道透明细胞癌，其后果是严重的，故属X类药。维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物。,.,48,妊娠期禁忌的中成药,妊娠期禁用的中成药包括：速效救心丸、复方丹参滴丸、心可舒片、麝香保心丸、诺迪康、苏合香丸、冠心苏合丸、小青龙颗粒、牛黄解毒片、木瓜丸、小金丸、小活络丸、开胸顺气丸、木瓜丸、七厘散、九气拈痛丸、大黄蛰虫丸、当归龙荟丸、紫雪、活血止痛散、益母草膏、跌打丸等。,.,49,四、妊娠期用药注意点,(1) 妊娠期用药，尽可能选择A和B类药，避免多个药物处方。 (2) 不要只考虑到用药，应该把注意力集中到疾病上，因为疾病可以给母亲和胎儿带来更多的危险，如糖尿病、子宫内膜感染、癫痫的惊

21、厥发作也有致畸可能。 (3) 要注意早期妊娠是胎儿身体各部分及器官的分化阶段，药物致畸容易发生在此阶段，中、晚期妊娠用药的安全性增加，但某些药物，例如乙醇，对胎儿的危害特别是神经系统，是贯穿妊娠整个阶段的。,.,50,.,51,.,52,五、哺乳期药理特点,案例： 贵州省某医院 母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术 使用可待因镇痛 2. 持续母乳喂养 3. 13天后，婴儿死亡,.,53,可能原因：,可待因,经母亲肝脏代谢,生成吗啡,随血液循环进入乳汁,婴儿吸吮,呼吸抑制,死亡,母亲很可能为药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者,哺乳期药理特点,.,54,哺乳期药理特点 哺乳儿每天可吸吮乳汁8

22、00-1000ml，而几乎所有药物均可通过血浆乳汁屏障转运至乳汁。 （1）药物浓度：乳汁中药物高峰与母亲血药高峰可不一致，一般比血药高峰晚出现30-120分钟，消散时间延长； （2）脂溶性：脂溶性强的非离子型药物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳儿吸收；而水溶性药物难以向乳汁转运； （3）血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合后难以透过生物膜进入乳汁，故蛋白结合率高而游离型药物少的磺胺、苯唑西林等难以向乳汁转运；,.,55,哺乳期药理特点,（4）分子量大小：分子量200的药物，如酒精、吗啡、四环素等可单纯扩散进入乳汁，而胰岛素、肝素等高分子化合物难以向乳汁转运； （5）母体因素：母体乳汁中脂肪过多，有利于

23、脂溶性药物向乳汁转运；母体若肾功能不全，对药物解毒和排泄能力降低，乳汁中的药物也将相应增多。,.,56,哺乳期用药原则 1、关注婴儿乳汁摄取药量：如希望尽可能减少婴儿吸收药量，应在哺乳后用药，并尽可能推迟下次哺乳时间 2、选择适当药物 3、注意可能引起过敏反应药物 4、尽量避免使用新药 5、重视社会性药物影响：酒精、尼古丁等；农药,.,57,一、用药特点 小儿疾病发病急，变化快，并发症多，常有几种疾病并存。 急性病的门诊处方一般只开23天的药，并嘱家长要及时复诊，以免病情变化而贻误治疗。 脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢和排泄速度慢。,第三节、婴幼儿、小儿用药,.,58,随出生体

24、重、生后日龄的改变，药物代谢和排泄速度变化很大。 病儿之间用药个体差异大。 先天遗传因素：要考虑家庭中有遗传病史的患儿对药物的先天性异常反应，对家庭中有药物过敏史者要慎用某些药物。,.,59,二、药动学特点,1、吸收 (absorption) 皮肤吸收好，但易致过敏或皮炎。 肌注效果差。 病重常采用静脉或皮下注射，防止渗出。,.,60,2.分布 (distribution) (1) 白蛋白合成减少，游离型药物增加。 慎用高血浆蛋白结合率的药物 (2) 体液量大，脂肪含量低，致水溶性药物分布广泛，血浓低，而脂溶性药物血浓高。 (3) 血脑屏障发育不全，中枢药作用增强。,.,61,3. 代谢 (metabolism) (1)相酶（如细胞色素P450、细胞色素C还原酶）在出生1周后达成年人水平，相酶（如葡萄糖醛酸及甘氨酸结合酶）发育不完善。故脂溶性药物代谢减慢。 (2) 新生儿肝比重大(4