NSAID与胃肠道损伤.ppt

1、非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗,NSAID在临床广泛应用,肌肉-骨骼疼痛 风湿性疾病 感冒、头痛 心、脑血管病（预防） 大肠癌（预防）,NSAID相关的胃肠道损害,上消化道小肠 大肠 食管炎 溃疡 溃疡 粘膜下出血点 狭窄 狭窄 糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔 溃疡(胃十二指肠) 肠病 胶原性结肠炎? 出血(胃十二指肠) IBD复发 穿孔,NSAID相关性胃肠道粘膜损伤,电话方式调查NSAIDs OTC使用者 535例NSAIDs OTC使用者 1068例随机对照 结果: 与1068例随机对照者相比 GI症状发生率2.1倍 GI用药率2.7倍 85%有症状NSAIDs使用者未看过医

2、生 Straus, et al. Gastroenterol 2000;118: A218,中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况,例数 83 内镜下粘膜正常 37 （44.6%） 胃十二指肠损伤 46 （55.4%） 胃 27 （32.6%） 糜 烂 23 溃 疡 4 十二指肠球部 11 （13.2%） 糜 烂 5 溃 疡 6 复合性损伤 8 （9.6%） 复合性溃疡 3 胃糜烂+球部糜烂 2 胃糜烂+球部溃疡 2 胃出血点+球部糜烂 1,症状 例数 粘膜正常 胃十二指肠损伤 消化不良 24 11 13 (54%) 黑便 3 0 3 其他 5 3 2 无症状 51 23 28 (5

3、5%) 总计 83 37 46,自主症状与内镜下粘膜损伤的关系,NSAID引起的胃十二指肠损害,疾病相对危险度（OR） PU（GUDU）34 出血3.09 穿孔5.93 死亡（并发症相关）7.62,Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68 Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35,NSAIDs可能诱

4、发严重、甚至致命的胃肠损伤，其中包括穿孔、狭窄、出血,美国FDA估计每年有2%4%长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因而死亡,美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500,死亡人数,Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16,美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500,ARAMIS资料库最新统计显示：因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的病人数目超过子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤致死的病人。,子宫颈肿瘤,哮喘,恶 性黑素瘤,NSAIDs胃肠道损伤,白血病,糖尿病,AIDS,急诊内镜检查

5、NSAIDs 溃疡的比例,使用NSAIDs病例 38.5（ 25/65）,2001.9-2002.2,所有病例 3820 例 急诊内镜检查病例 143 例 溃疡病例 65 例,St. Marianna University School of Medicine,胃溃疡,76%,十二指肠溃疡,16%,胃粘膜糜烂,8%,胃体,48%,胃角,16%,幽门,16%,16%,4%,St. Marianna University School of Medicine,十二指肠,需要急诊内镜检查的NSAIDs起因性溃疡 内镜诊断和溃疡部位,贲门,发病情况,内镜下溃疡 胃溃疡 15% 十二指肠溃疡 35% 有

6、症状溃疡年发病率 24% 溃疡并发症年发病率 0.52%,NSAID与溃疡出血,溃疡出血组 无并发症溃疡组 * 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05） 陈旻湖，等. 新医学 1998,45%,15%,NSAIDs,无,长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率,溃疡出血危险性-不同剂型Aspirin,Kelly et al. 1997,低剂量Aspirin与GI出血,安慰剂,Aspirin 300mg qd, n=806,Aspirin 600mg bid, n=815,*,*,*,*,*,*,溃疡出血 任何出血 所有GI症状,Slatte

7、ry et al. 1995,%,* P0.01,Peng Xiaozhong:,低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,903例心血管服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d) 平均随访45M 41例(4.5%)因UGI出血住院, 1.2例次/100例/年,危险因素 有PU或UGI出血史 (RR 3.1) 阿斯匹灵剂量超过100mg/d (RR 1.8) 安全因素 同时服用抑酸药(RR 0.22) 同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73) Serrano P, et al. Aliment

8、 Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,COX-2抑制剂,非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID 倾向性COX-2抑制剂 美洛昔康、尼美舒利、 萘丁美酮 特异性COX-2抑制剂 celecoxib、rofecoxib,塞来昔布与传统NSAID对比对健康志愿者胃粘膜的损伤,人数 79名 分组 塞来昔布/布洛芬 布洛芬/塞来昔布 疗程 短程 结果 溃疡发生率： 塞来昔布 2.6 布洛芬 17.9(P0.0056）,交叉RCT的内窥镜结果,Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4): 290-5,研究一,塞来昔布：对老年人

9、胃粘膜的影响,研究对象及分组： 年龄66岁，开始服用 非选择性NSAIDs：5,391例 双氯芬酸米索前列醇：5,087例 罗非昔布：14,583例 塞来昔布：18,908例 对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例,Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9,加拿大政府组织的研究,研究二,塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似,时间（天）,住院患者 (%),0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0,60,120,180,240,295,比率（95% CI）,安慰剂组 1.0,罗非昔布 1.9（1.3-2.

10、8）,西乐葆 1.0（0.7-1.6）,双氯芬酸+米索前列醇 3.0（1.7-5.6 ）,传统NSAIDs 4.0（2.3-6.9）,在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）,Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9,研究二,天,有胃肠病史者服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs的上消化道出血风险性,1,2,3,4,塞来昔布,罗非昔布,传统NSAIDs,对照组 （无胃肠病史） n2,906,消化道病史组 n780,上述均为上消化道出血病人 在出血前30天内服用塞来昔布、 罗非昔布或传统NSAID的风险性,Aliment

11、Pharmaco Ther 2004,19(7):81725,研究三,环氧合酶(COX)同功酶,正常胃肠道 炎症部位,花生四烯酸,COX-1 组织型,COX-2 诱导型,糖皮质激素,细胞因子 生长因子 内毒素,NSAIDs,前列腺素,选择性 COX-2抑制剂,(-),(+),(-),(-),花生四烯酸,胃肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,传统NSAID,前列腺素,前列腺素,COX-2特异性抑制剂的机理,COX-2特异性抑制剂,COX-1 (基础性),COX-2 (诱导性),现有的NSAIDs：,发炎、疼痛 Pain, inflammation

12、,二十四碳烯酸 Arachidonic Acid,环氧化酶Cyclooxygenase,前列腺素Prostaglandins,保护胃肠粘膜 Maintaining integrityof Gl mucosa,维持肾脏、 血小板正常功能 Maintaining normal kidney And platelet functions,抗炎 antiinflammatory 镇痛 analgesic 胃肠粘膜损伤 Gl damage 胃脏损害 kidney damage,(-),NSAID损害的系统作用,NSAID 微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成 中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复

13、微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量 自由基增加 粘膜损害,NO,NSAID损害的局部作用,胃内pH2.5 非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散 粘膜损害,NSAID溃疡的特点, GUDU 多发性 较大 无痛性 不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状,女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。 内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡,男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。 内镜下示胃角溃疡,男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。 内镜下发现球部溃疡伴活动性出血、胃窦糜烂，给予内镜下钛夹止血,

14、男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无 任何消化道不适。内镜下发现DU,女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛。内镜下发现DU,男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮 及罗非昔布2周，无任何消化道不适。 内镜下发现复合性溃疡,NSAID溃疡的危险因素, 用量 剂量相关 疗程 用药头1个月内 间歇用药也可以引起严重并发症 药物选择 非选择性COX抑制剂 倾向性COX-2抑制剂 特异性COX-2抑制剂,NSAID溃疡的治疗, 可停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 继续使用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长

15、检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗,Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAID,All patients on ranitidine 150mg bid,Cumulative healing rate(%),71,95,100,54,* 63,79,NSAID stopped (n=47),NSAID continued (n=37),Weeks of treatment,* P=0.004 * P=0.001,Lancaster

16、Smith et al. 1991; 32:252,症状性NSAID溃疡发生的高危因素 什么情况需要采取预防措施, 有消化性溃疡病史 高龄患者（65y） NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用(?) 有严重伴随病,NSAID溃疡的预防,对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA，胃黏膜保护剂？ 有溃疡病史者常规根除Hp,胃黏膜保护剂 在预防与治疗NSAID相关溃疡的作用 替普瑞酮（施维舒）,日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人,4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0,患者数,圣

17、玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者 (1991 - 1999),替普瑞酮 治疗的患者,4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0,患者数,加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(1991 - 1999),91,92,93,94,95,96,97,98,99,年,3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,(%),91,92,97,98,99,93,94,95,96,年,替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率 (1991 - 1999),*,*,*,*,*,*,替普瑞酮治疗组 非替普瑞酮组,* p0.05, * p0.01 (Fishers 直接概率

18、法,临床研究,1. 设计,随机对照试验,2. 分组,A组 吡罗昔康 + 雷贝拉唑 B组 吡罗昔康 + 替普瑞酮 C组 吡罗昔康,内镜,内镜,雷贝拉唑,吡罗昔康,替普瑞酮,吡罗昔康,吡罗昔康,A,B,C,开始,2周后,处方医生不参与内镜检查。 内镜检查为“盲法”,Grade 0 = Grade 1 = Grade 2 = Grade 3 = Grade 4 = Grade 5 =,无糜烂/出血点 局限于一个区域的2个或以下的糜烂/出血点 局限于一个区域的3-5糜烂/出血点 2个区域以上的糜烂/出血点. 或一个区域6个及以上的糜烂/出血点，但整个胃体不超过10个糜烂/出血点 糜烂/出血点在3个及以

19、上区域， 或多个部位，包含整个胃 胃溃疡,Grade 0 = Grade 1 = Grade 2 = Grade 3 = Grade 4 =,无糜烂/出血点 1-2 糜烂/出血点 3-5 糜烂/出血点 6 糜烂/出血点 十二指肠溃疡,胃损伤,十二指肠 损伤,胃肠损伤的内镜分级（改良Lanza评分法）,替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果,MLS,胃,十二指肠,吡罗昔康 吡罗昔康 + 替普瑞酮,MLS,0-1 4 6,2 1 3,3 2 0,5 2 1,4 1 0,合计 10 10,0-1 8 8,2 0 0,4 2 2,3 0 0,合计 10 10,Wilcox检验,N.S.,N.

20、S.,吡罗昔康 吡罗昔康 + 替普瑞酮,MLS,胃,十二指肠,MLS,0 or1 4 8,2 1 0,3 2 2,5 2 0,4 1 0,合计 10 10,0 or 1 8 9,2 0 1,4 2 0,3 0 0,合计 10 10,p=0.059,Wilcox 检验,雷贝拉唑预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果,吡罗昔康 吡罗昔康 + 雷贝拉唑,吡罗昔康 吡罗昔康 + 雷贝拉唑,施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤,健康志愿者信封随机法试验：双氯灭痛（75 mg/day）,A. Yanagawa et al : Jpn.J.Clin.Exp.Med., 67, 941 (1990), p

21、 0.0 5 ( U检验),对照组 (n=10),施维舒组 (150 mg/day) (n=10),M LS - 0,1 M LS - 2 M LS - 3 M LS - 4 M LS - 5,改良 Lanza 评分 (MLS),T. Endo et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 70, 2957 (1993),双盲试验：双氯灭痛75 mg/天,对照组 (n=10),施维舒组 (150 mg/day) (n=9),M LS - 0,1 M LS - 2 M LS - 3 M LS - 4 M LS - 5,改良 Lanza评分 (MLS),施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜

22、损害,施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害,双盲试验： 吲哚美辛75 mg/天,M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 71, 2737 (1994),施维舒组 (150 mg/day) (n=10),对照组 (n=10),改良Lanza评分 (MLS) :,M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 71, 2737 (1994),(1),改良Lanza评分 (MLS) :,施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害,双盲试验（ Hp 阴性患者）： 吲哚美辛75 mg/天,M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 71, 2737 (1994),M LS - 2,M LS - 0,1,M LS - 3,M LS - 4,施维舒预防NSAID