第二节 钙通道阻滞剂.ppt

1、第二节 钙通道阻滞剂,Calcium Channel Blockers,离子通道,跨膜的生物大分子 具有离子泵的作用，产生和传导电信号 参与调节人体多种生理功能,离子通道示意图,离子通道,在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播 出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生 药物的靶标 尤其对心血管药物设计,离子通道的分类,钠通道 钾通道 钙通道 氯通道 .,作用于离子通道的药物现状,钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道 影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导,钙通道阻滞剂,选择性地阻滞Ca2+，经钙离子通道进入细胞

2、内 减少细胞内Ca2+浓度 曾被称为钙离子拮抗剂 （Calcium Antagonists）,钙通道阻滞剂,多种亚型 在组织器官的分布以及生理特性 L-亚型钙通道 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径,选择性 非选择性,钙通道阻滞剂的分类,（一）选择性钙通道阻滞剂 1类维拉帕米 苯烷胺类 2类硝苯地平 二氢吡啶类 3类地尔硫卓 苯并硫氮卓类 （二）非选择性钙通道阻滞剂 4类氟桂利嗪类 5类普尼拉明类等,主要学习药物,硝苯地平 维拉帕米,硝苯地平,硝苯地平,结构与化学名,2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5 -吡啶-二甲酸二甲酯 1，4-Dihy

3、dro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester,二氢吡啶类,1,2,4,6,发现,1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移有作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物,合成路线,合成路线,理化性质,在光照和氧化剂下生成两种产物 将二氢吡啶芳构化 将硝基转化成亚硝基,光,O,歧化反应,吸收和代谢,口服经胃肠道吸收完全 12hr内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12 hr 经肝脏代

4、谢,Nifedipine的代谢过程,二氢吡啶类药物的特点,特异性高 有很强的扩血管作用 在整体条件下不抑制心脏 用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 可与-受体阻滞剂、强心甙合用,二氢吡啶类药物的研究方向,1）更高的血管选择性 2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 如冠状血管，脑血管 3）减少迅速降压和交感激活的副作用 4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用,地平(-dipine),尼莫地平,尼卡地平,胺氯地平,尼索地平,*dipine的构效关系,为活性必需,变成 吡啶环或六氢吡 啶环活性消失,为活性必需,若为 乙酰基或氰基活 性降低,若为硝基 则激活钙通道,邻间位有吸电子基团时 活性较佳,对位取

5、代活性 下降,取代基和活性关系 依次为(增加): H甲基环烷基 苯基或取代苯基,3,5位取代酯基不同, 为手性中心,酯基大 小对活性影响不大, 但不对称影响作用 部位,Nifedipine的空间结构,X-射线晶体学研究结果,手性,苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位阻作用 使具手性,激活开放钙通道的二氢吡啶类,BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力,激活开放钙通道的二氢吡啶类,促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放 结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化,光学异构体的作用不同,BayK8644和PN202791 S

6、-体是钙通道的激活剂 R-体则是阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类,维拉帕米盐酸盐,盐酸维拉帕米片,结构与化学名,-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基丙基-3，4-二甲氧基-异丙基苯乙腈盐酸盐,结构特点,苯烷胺类的结构,R（+）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小,碱性的N原子,2个烷基,合成路线,理化性质,稳定性良好 在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变 甲醇溶液经紫外线照射2h降解50%,吸收和代谢,口服吸收，经肝代谢 生物利用度20% 主要代谢产物 降Verapamil，只有原药20%的活性 t1/2 4-8h,代谢产物,脱烷基,脱甲基,脱甲基,作用特点,强大的钙通道阻滞作用 具一定减缓心率的作用 增加冠脉流量 对外周血管有明显扩张作用 抑制非血管平滑肌 如胃肠道平滑肌 引起便秘,盐酸地尔硫卓,硫氮卓酮,硫氮酮 Diltiazem Hydrochloride,结构与命名,（2S-顺）-3-（乙酰氧基）-5-2-（二甲胺基）