抗菌药抗肿瘤药6.ppt

1、抗菌药物,药理学第六部分,抗菌药物的辉煌发展史（了解） 抗菌药物的滥用及耐药问题（熟悉） 抗菌药合理应用优化抗生素治疗策略 各类抗菌药物发展趋势 （掌握）,磺胺类(百浪多息),20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。,抗菌药物的辉煌发展史,1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代,青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！,1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展； 6070年代以来，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆

2、发”。 目前投入市场超过200种。,抗菌药物 “大爆发”,抗生素：万用灵药？,随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大 产生耐药性、二重感染 出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”,新出现或“卷土重来”的感染,HIV/AIDS、SARS、新型肝炎、疯牛病 肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 非典型性肺炎、马尔堡病毒 美国因细菌耐药增加医疗费用每年超过40亿美元,抗菌药物的滥用及耐药问题,中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物： 抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。 住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而

3、选择的只占14 。,2003年度上海与国际药品销售比较,抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的1/4（25.38） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 销售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药,滥用误区,抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 一种抗菌药物即可达到药效的却用23种 口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射,耐药性,Result of antibiotic abuse,滥用,二重感染,过敏反应,感染未有效控制,反而加重

4、,我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。,信号和警示 “抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们将回到“抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ （Post-antibiotic era）,优化抗生素治疗策略目标,清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗菌治疗的首要目的 防止和减少不良反应的发生 减少和预防耐药 节约医疗费用,第一节 抗菌药物概述,一. 基本概念 1. 化学治疗（chemotherapy）： 应用药物对病原体（细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞）所致疾病进行预防或治疗，称化学治疗或化疗。 2.化学治疗药物（chemotherapeutic dr

5、ugs)： 用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤 细胞所致疾病的药物，简称化疗药。（化疗过程中所用药物称化疗药物）,3.抗菌药物（antibacterial drugs）： 是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。 4. 抗菌谱（antibacterial spectrum）： 药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。,5、抗菌活性（antibacterial activity）： 是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物 杀菌药：

6、既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物 评价指标： 最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,6.抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时,细菌仍受到持久抑制的效应。 7. 化疗指数（ chemotherapeutic index;CI）： 概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数 有效量（ED50）的比值， 即： CI = LD50 / ED50。 意义：是评价化疗药安全性的指标;化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低,用药越安全；

7、但化疗指数越大并非绝对安全。,二.化疗药物发展简史,30年代磺胺类 40年代青霉素（PNCG） 50年代红霉素、四环素、氯霉素 60年代广谱半合成PNC类 一代头孢 氨基糖苷类 70年代广谱半合成PNC类 二代头孢 80年代三代头孢 氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类）,三.抗菌药物作用机制,与药物作用有关的细菌结构,1. 抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖复合物 直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,2. 增加胞质膜的通透性 多肽类 增加细菌胞

8、浆膜的通透性 如多粘菌素 多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素 3. 抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸 ( PABA ),磺胺,（-）,甲氧苄啶,（-）, 抑制DNA、RNA的合成 如： 喹诺酮类 （-）DNA回旋酶 RFP （-）依赖DNA的RNA多聚酶 4. 抑制蛋白的合成 氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药 四环素类 30S 亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 50S 亚基抑制药 大环内酯类,四、细菌对抗菌药物的耐药性 （一）耐药性（drug resistance）的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应

9、用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,注意：与耐受性相区别,（二）细菌耐药性产生机制 1、产生灭活酶 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,2、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变 造成的耐药。 （2）增加靶蛋白数量 如：金葡

10、菌对甲氧西林的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,3、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸 5、主动流出作用 喹诺酮类 大环内酯类等,泵出菌体外,外排蛋白系统,（细菌细胞膜上）,五、抗菌药的合理应用,用药原则： 1、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用： （1）杜绝不必要用药：如病毒感染 （2）避免局部

11、用药 （3）控制预防用药 （4）合理联合用药,六、药物分类,根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为： （一）-内酰胺类抗生素 （二）氨基苷类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药,第二节-内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）,包括： 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构

12、为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。,一、-内酰胺类抗生素的共性,1. 化学结构相似：,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,-内酰胺类抗生素的共性,3. 抗菌机理相同,（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡（繁殖期杀菌剂）； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,-内酰胺类抗生素的共性,根据 药物通过第一道穿透屏障的易难

13、度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型,-内酰胺类抗生素的共性,4 . 有六种药物作用类型：,4 . 有六种药物作用类型：,I 类：窄谱抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌 无效的窄谱抗生素； II 类：广谱-内酰胺类如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；,4 . 有六种药物作用类型：, 类：不耐酶

14、的青霉素如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性； IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林,、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对,革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而,改变 PBPS结构者无效；,4 . 有六种药物作用类型：,V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶如羧苄西林,VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶如第三、四,、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外,间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶时则被,水解失活；,代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，,即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶仍有抗

15、菌作用，,但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去,抗菌作用。,a.产生水解酶,-内酰胺类抗生素的共性,5 . 细菌产生耐药性的机制相同,b.酶与药物牢固结合,c.靶位结构改变,d.胞壁外膜通透性改变,e.自溶酶缺少,二、青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需,已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成,有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的

16、不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌； 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素

17、的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,【抗菌作用】 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百 日咳杆菌等 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌,但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰 胺酶不稳定,【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。

18、1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋 球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病,【不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 表现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等 防治:（1）询问过敏史； （2）皮试； （3）专用注射器，药物新鲜配制； （4）避免饥饿时注射或局部用药； （5）作好抢救准备首选肾上腺素,皮

19、 试 注 意 事 项： 1. 第一次用药需作皮试； 2. 更换批号需重作皮试； 3. 停药3天以上重作皮试； 4. 皮试阳性者禁用青霉素,2.赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺 旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,二、半合成青霉素,2. 耐酶青霉素类

20、 异唑类青霉素 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特点： 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过 血脑屏障 双氯西林作用最强， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,3. 广谱青霉素类 药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺

21、苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染,5.主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特点： 1. 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染,三、头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核

22、为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下 特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefop

23、erazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,等,第一代：对G菌作用较强，对青霉素酶较稳定，对G-菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；对肾有一定毒性。 第二代：对G菌作用与第一代相仿或稍差，对多数-内酰胺酶较稳定；对G-菌作用比第一代强，对铜绿假单胞菌无效，部分药物对厌氧菌有效；肾毒性较第一代小。,四代头孢的特点：,第三代：对G菌作用不及第一、二代，对多种-内酰胺酶高度稳定；对G-菌作用比第一、二代强，对铜绿假单胞菌和厌氧菌均有效；基本无肾毒性。 第四代：除具有第三代对G-菌较强的抗菌作用外，对

24、-内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定，无肾毒性。,1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,（一）体内过程,（二）抗菌作用 抗菌谱： 1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效； 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药（繁殖期）,（-）,第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡

25、菌及敏感菌所致的轻、中度感染 第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及 敏感菌所致感染，用于一般革兰阴性杆菌 感染。,（三）临床应用,第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性 杆菌感染 第四代头孢菌素 1. 对革兰阴性菌作用较强 2. 对_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定 3. 无肾脏毒性,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感

26、染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,五、非典型-内酰胺类抗生素,化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂,（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏， 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,(二)碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem) 1、抗菌谱广，

27、作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染 （参考：杭州默沙东 浙江海正制药）,亚胺培南,比阿培南,美罗培南,（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef） 1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 （四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染

28、,（五） -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam） 1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱； 3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染,【思考题 】,1、 如何从青霉素的抗菌作用机制理解青霉素的三个作用特点？2、 如何防治青霉素的过敏性休克？3、 与天然青霉素比较，半合成青霉素有那些优、缺点？4、 叙述各代头孢菌素类发展的基本规律。5、 非典型 -内酰胺类抗生素包括哪几类？,第三节 氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside

29、antibiotics）,氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷,一、氨基糖苷类抗生素的共性,（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似 （六 个 相 似）,（一）化学结构相似 氨基糖 + 氨基环醇（苷元）组成 氨基糖苷 （二）体内过程相似 1. 吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒； 2. 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3. 消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。

30、,（三）抗菌谱相似 1、 G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用；对 G-球菌效差 2、 G+球菌 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效,（四）抗菌机理相似 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药 1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成； 2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位； 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。,（五）细菌的耐药机制相似 1. 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰 转移酶 2. 细胞膜通透性下

31、降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3. 修饰靶蛋白（P10蛋白） 如结核杆菌对链霉素的耐药 4. 缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药,1.耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,（六）主要不良反应相似,2、肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 预防：避免与肾毒性的药物合用， 如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等； 3.

32、 肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头， 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致 防治： 避免与肌松药合用； 一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。,（六）主要不良反应相似,4、变态反应（以链霉素多见） 表现：嗜酸性粒细胞 、皮疹、药热、过敏性休克等 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治 ： （1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较,药物,对灭活 酶稳定性,不良反应,过敏反应,耳毒性,肾毒性,N-M接头 阻断,链霉素 + + +/+ + + 卡那 + + +/+ + + 庆大 +

33、 + + + + 妥布 + + +/+ +/ + + 阿米 + + + + + 西索 + + + +/+ + 奈替 + + + + ？,二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,链霉素（Streptomycin） 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。 1. 抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 2. 耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 3. 临床应用：（1）兔热病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素 4. 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。,庆

34、大霉素（Gentamycin） 临床最常用的氨基糖苷类抗生素 1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效； 2、临床用于 （1）一般G-杆菌感染首选 （2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄 （3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,卡那霉素（Kanamycin） 1. 抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效 ，对绿脓杆菌无效； 2. 耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药； 3. 临床少用，可作为二线抗结核药,阿米卡星（Amikacin， 丁胺卡那霉素） 1. 抗菌谱最广的氨基糖苷

35、类，对结核、绿脓杆菌均有效； 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选,其他氨基糖苷类 抗生素,妥布霉素 对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉 （Tobramycin）耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。 奈替米星 对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类 （ Netilmicin） 不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药 耳毒性、肾毒性最小 新 霉 素 耳毒性、肾毒性最大 （Neomycin） 禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、 肠道手术前消毒及肝昏迷患者 大观霉素 对淋球菌高敏 （Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的 （淋必治） 淋病患

36、者,【思考题 】,1. 如何理解氨基糖苷类抗生素抑制菌体蛋白的合成可产生杀菌作用，而大环内 酯类、四环素类和氯霉素抑制菌体蛋白合成却只产生抑菌作用？2. 细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制？3. 如何防治氨基苷类抗生素的主要不良反应？4. 试比较链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新霉素和大观霉素的作用及应用特点。,第四节大环内酯类、林可霉素类 及多肽类抗生素,(Macrolides, lincomycins and polypeptide antibiotics）,（16元环）,一、大 环 内 酯 类 抗 生 素,是一类具有14 16元大环内酯基本化学结构 的抗生素,第一代大环内酯

37、类：红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素,（14元环）,第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉素,（14元环）,（15元环） （16元环）,第一代大环内酯类 红霉素（Erythromycin） （一）体内过程 1. 吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素； 2. 分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高 3. 消除：主要经肝脏代谢， 胆汁排泄,（二）抗菌作用 1. 抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-

38、杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌,相似：,略广：,2. 抗菌机理,与50S亚基 结合抑制肽酰基转移酶,蛋白合成,（三）耐药性 特点： （1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 （2）本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内 酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代 仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代 也耐药；,耐药机制： 1.改变靶位结构：23S rRNA腺嘌呤甲基化 2.降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少 3.主动流出增加：细菌通过主动流出系统将 药物泵出菌体外 4.产生灭活酶 如：酯酶、磷酸化

39、酶,（四）临床应用 1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者； 2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者首选 3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗,（五）不良反应 1. 直接刺激反应：口服胃肠道反应 主要不良反应 静滴血栓性静脉炎 2. 肝损害：红霉素酯化物 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常 3. 伪膜性肠炎： 口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎,其他第一代大环内酯类,乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麦迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉

40、素（Josamycin）,特点： （与红霉素比较） 1. 体内过程与红霉素相似； 2. 抗菌谱与红霉素相似； 3. 抗菌活性与红霉素相似或略低； 4. 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者 5. 不良反应较红霉素轻,第二代大环内酯类 克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）,特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 血药浓度及组织浓度高； 3. 半衰期延长； 4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；

41、 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7. 不良反应较少,1. 抗菌谱：较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌 敏感： G+杆菌、 无效： G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌 2. 抗菌机理： （与红霉素相同） 与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 红霉素 拮抗作用 3.主要特点是骨组织浓度高 主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎 4.主要不良反应有胃肠道反应,二、林 可 霉 素 类 抗 生 素 林可霉素（lincomycin）和 克林霉素（clindamycin）,克林霉素磷酸酯 （欣弗）,三、多 肽 类 抗 生 素,万古霉素（vancomycin） 去甲万古霉素（norvancom

42、ycin） 特点： 1. 体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强， 宜静脉给药 2. 抗菌谱：对G+菌作用强大，G-菌无效 3. 抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成繁殖期杀菌剂,4. 临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致 严重感染（其他药物无效或 过敏时） 5. 毒性大： 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应抗组胺药 + 皮质激素 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用,多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E）,1. 仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂 2. 抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3. 少用

43、，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 毒性大： 肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他： 如肝毒性,思考题：,1. 红霉素的抗菌作用及临床应用特点？2. 与红霉素比较，第二代大环内酯类有哪些特点？3. 林可霉素类为什么不宜与大环内酯类合用？4. 万古霉素类的抗菌作用、抗菌机制及临床应用特点5. 多粘菌素类的抗菌作用、抗菌机制及临床应用特点,第五节四环素类及氯霉素类抗生素 （Tetracyclines and Chloramphenicols）,抗菌谱广（旧称广谱抗生素）,大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、

44、 螺旋体) 某些原虫（阿米巴）,四环素类,基本结构：1. 氢化骈四苯（四个环） 2. 不同品种为环上5、6、 7 位上取代基团不同,分 类 天然 : 四环素（tetracycline） 4次/d 土霉素（terramycin） 4次/d 金霉素（aureomycin） 外用 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素） 4次/d 半合成 : 多西环素（doxycycline，强力霉素） 12次/d 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 2次/d 美他环素（metacycline，甲烯土霉素） 2次/d,抗菌作用,抗菌谱（广谱）,G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、

45、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒,2.抗菌活性：米诺环素 多西环素 地美、美他 四 土,3.抗菌机制（快效抑菌药）,抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 细胞膜通透性增加,4.耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌 天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉 （如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）,药动学,吸收：天然四环素类吸收好，但不完全,每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%

46、。 金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠道与其络合，减少其吸收。,分布：均匀 四环素Vd = 1.5 L / kg 脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（2550%血浓）,代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55% （四环素）尿路排泄，胆汁浓度高,临床应用,四体感染（多为首选）,立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体：回归热,2. 细菌性感染 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆 道感染

47、（混合） G+菌：不及青霉素; 痤疮,3. 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）,不良反应,胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收） 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。,真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死,a. 停广谱 b. 抗菌,真菌：制霉菌素、二性霉素 难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑,治疗,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与Ca 2+结合,变黄 发育不全,畸形、龋齿 发育障碍,禁用于,妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童,肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，

48、可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇,过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎 6. 维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,半合成四环素 （多西环素、米诺环素、美他环素）,特点（与天然者比较）：,抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感 应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg /d时易发生）,氯霉素 （c

49、hloramphenicol，chloromycetin） 1949,为左旋光学活性（左旋有效）， 合霉素为消旋，已停用,抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）,G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒 首选 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效,抗菌机制抑制蛋白质合成 与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶， 使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。 作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用,药 动 学,吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次

50、/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,临床应用,伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、 SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星） G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染 立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼 眼内炎及全眼球炎（穿透力强）,不良反应,（本品毒性大，严格控制使用）,1. 抑制骨髓造血机能,1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红

51、C），与剂量和疗程有关 2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。,前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%,2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP ，苍 白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。,3. 其他,二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、 幻视、中毒性精神病（大剂量）,思考题：,1.试述天然四环

52、素与半合成四环素的药动学特点。2.氯霉素对骨髓的毒性有哪两类，如何预防？3.试述四环素的不良反应，如何避免对儿童骨和牙齿生长的影响？4.氯霉素的主要临床用途,第六节人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物,喹诺酮类药物,第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市 诺氟沙星（1979） 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,第四代 曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星,1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星托氟沙星 司氟沙

53、星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星 （心血管毒性）,欧美已撤出市场,共同特点,1、抗菌作用 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好 4、不良反应较小,抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原

54、体、立克次体敏感,2、机制： （1）抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主） （2）诱导细菌DNA紧急修复系统 （SOS） 错误复制 （3）改变细胞壁成分 自溶酶,（次）,DNA回旋酶,ADNA链断裂与重接 B能量转换，ATP水解,喹诺酮类靶点,喹诺酮类作用靶点为A亚单位,3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓 主动排出机制,药动学 吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80% 分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟） 达治疗浓度 代谢与排泄：差异较大（见表

55、）,临床应用,敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染 4 、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6 、其他 骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,不良反应,1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内 不适（发生率35%） 2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物 阻断了GABA的A受体所致 3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄 积者，如洛美沙星、司帕沙星） 4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节 痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母 避免用,常用药物特点 诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类 F为3545%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,环丙沙星（Ciprofloxacin） F为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。 抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感