狼疮性肾炎的中西医结合治疗进展.ppt

1、狼疮性肾炎的中西医结合治疗,云鹰 河南中医学院一附院 儿科,狼疮性肾炎的中西医结合治疗,病因与发病机理 临床表现 实验室检查 诊断标准 治疗 预后,概述,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多系统的自身免疫性疾病。SLE的肾脏病变称为狼疮性肾炎(Lupusnephritis，LN)。 SLE伴有LN的病人占4680，肾活检病理检查可达90%。LN有时是SLE的首发症状，儿童时期的LN病情比成人为重，治疗如不及时、不完全，容易发展为肾功能衰竭。,一、病因与发病机理,（一）病因 尚不清楚，有感染、遗传、性激素、环境、免疫紊乱等学说。,一、病因

2、与发病机理,1免疫功能异常（1）B细胞功能亢进，产生多种自身抗体： 抗核抗体,抗DNA核蛋白抗体,抗单链DNA抗体, 抗双链DNA抗体,ENA及某些RNA抗体。 抗细胞浆抗体 抗球蛋白抗体 抗细胞膜抗体 其它如抗甲状腺球蛋白、平滑肌抗体 尤其是抗DNA抗体与相应抗原形成免疫复合物是导致肾损伤、肾炎的重要病因。,（二）发病机理,一、病因与发病机理（二）发病机理,（2）Ts细胞功能下降，Ts诱导细胞功能缺陷，某些T细胞亚群对B细胞过度辅助，存在抗淋巴细胞抗体等。,（3）NK细胞异常，对B细胞抗体的抑制作用丧失，辅助作用增强，细胞因子产生异常。 IL-4、IL-6、-IF活性上升使LN病程加速 -I

3、F狼疮综合征 IL-1，IL-6受体表达增高 IL-1刺激肾小球系膜细胞增生 IL-6系膜细胞自分泌因子 前列腺素E2(PGE2)，超氧阴离子、血栓素B2、内皮素等上升。,一、病因与发病机理（二）发病机理,一、病因与发病机理 (二)发病机理,（4）自体耐受的丧失。SLE患者对自体组织的耐受性丧失，然后产生抗体。雄激素能提高自体耐受，降低自身免疫敏感性，雌激素则反之。,一、病因与发病机理 (二)发病机理,免疫复合物引起肾损伤机制： 循环免疫复合物 原位免疫复合物 二者均可激活补体（经典途径为主、部分为旁路途径），引起一系列炎症反应过程，导致局部组织细胞坏死，血管内凝血，毛细血管通透性增加。,一、

4、病因与发病机理 (二)发病机理,2遗传因素 遗传易感性基因在第6对染色体。 遗传性免疫缺陷的易感人群同卵双胎、带有抗原HLA B-16，HLA-BW15者。HLA分型证明，SLE患者HLA B8占33，HLAB W15占40。 3病毒感染 病毒抗体滴度增高，皮肤、血管内皮、肾小球内皮细胞等处见到病毒颗粒。,一、病因与发病机理(二)发病机理,4药物 可诱发狼疮。机制：药物与细胞核组蛋白结合后，与淋巴细胞 作用形成自身免疫所致。 常见药物：异烟肼、苯妥英钠、肼苯哒嗪、磺胺等。药物性狼疮很少引起肾损害。 5日光照射 紫外线DNA转化为胸腺嘧啶二聚体抗原性增强加重病情。,二、临床表现,（一）发病年龄与

5、性别 女性多见(8095),成人多于儿童，60发生于1540岁,儿童病人中以1014岁最多见,510岁发病者约占13，婴幼儿极少见。 （二）肾损害表现 大部分发生于全身受累之后, 约l/4以肾脏为首发表现，其中5%肾受累数年后才有全身系统受累表现。,二、临床表现,（二）肾损害表现 1狼疮性肾炎诊断标准：狼疮患者有下列任一项肾受累表现者即可诊断为LN。（1）蛋白尿（0.15g24h或4mgkgh）（2）血尿（RBC5个/HPF离心尿）（3）肾功能下降（4）肾小管功能异常（5）肾活检异常,二、临床表现,（二）肾损害表现 2临床分型： 单纯性血尿和/或蛋白尿型(轻型) 急性肾炎型 肾病综合征型 急进

6、性肾炎型 慢性肾炎型 肾小管间质损害型,（二）肾损害表现 3病理分型 (1)肾小球病变型：正常肾小球 a光镜、免疫荧光和电镜均正常 b光镜正常,免疫荧光和(或)电镜有少量沉积物 型：单纯系膜病变 a系膜区增宽和(或)轻度细胞增多 b系膜细胞明显增生,二、临床表现,二、临床表现（二）肾损害表现,3病理分型 型：局灶节段增殖性肾小球肾炎 a活动性坏死性病变 b活动性和硬化性病变 c 硬化性病变 IV型：弥漫增殖性肾小球肾炎 a. 不伴节段性坏死性病变 b伴节段性坏死性病变 c伴节段性活动性和硬化性病变 d伴硬化性病变,3病理分型 V型：弥漫膜性肾小球肾炎 a单纯膜性肾小球肾炎 b伴型（单纯系膜）病

7、变（a或b） c伴型(节段增生和或硬化性）病变（a、b或c） d伴IV型（弥漫增生性）病变（a、b、c或d） VI型：进行性硬化性肾小球肾炎,二、临床表现（二）肾损害表现,二、临床表现（二）肾损害表现,3病理分型 (2)肾小管间质病变 常见肾小管、肾间质和小动脉病变：肾小管上皮细胞变性、肾小管萎缩、肾间质淋巴和单核细胞浸润或纤维化、小动脉坏死或硬化。,3病理分型 (3)活动性与慢性病变的判断 活动性病变（AI）： 肾小球细胞增生 毛细血管襻坏死 苏木素小体形成 细胞核碎裂 中性白细胞浸润 “白金耳”及微血栓形成 细胞性新月体形成 肾间质单核细胞浸润、小动脉纤维素样坏死。,二、临床表现（二）肾损

8、害表现,3病理分型 肾小球慢性病变（CI） 硬化 陈旧的球囊粘连 纤维性新月体形成 肾间质纤维化 小动脉硬化,二、临床表现 （二）肾损害表现,二、临床表现（二）肾损害表现,3病理分型 免疫病理：满堂亮多种Ig和补体呈多部位 沉积。C1q或C4（经典激活途径）更有意义。 电镜：电子致密物多部位沉积。 活动性病变内皮下大块电子致密物沉积。 非活动性病变单纯上皮下或系膜区电子 致密物沉积。,二、临床表现 （三）狼疮肾炎的全身表现,1皮肤、粘膜 2关节、肌肉 3浆膜 4心脏 5肺 6消化系统 7神经系统 8淋巴结 9血液系统,三、实验室检查,（一）抗核抗体谱1抗核抗体 95%阳性,效价与病情活动程度不

9、一定平行。2抗dsDNA抗体 诊断特异性，效价随病情缓解下降。3抗Sm抗体 标记性抗体，阳性率20%30%，与病情活 动无关。4其他 抗nRNP、抗rRNP，抗SSA、抗SSB 、抗 组蛋白、抗PCNA等也可阳性。抗组蛋白抗 体效价与病情活动性相关。,（二）抗磷脂抗体 ACL、LAC及2-GP1抗体等， 与SLE的许多并发症相关。 （三）补体 CH50、C3含量下降；补体分解物C3a、 C5a增加。与病情活动有关。 （四）其他 ESR增快 可溶性IL-2受体水平增高 白细胞或血小板减少、贫血 蛋白尿、血尿、管型尿等 脑脊液压力增高、蛋白和白细胞增多。,三、实验室检查,MMP3诊断狼疮肾：机体内

10、的胶原和蛋白多糖主要由基质金属蛋白酶(matrimetalloproteinas，MMP)所水解。这种酶有多种异构体，其中MMP3又称间质溶酶(stromelysin)主要分解蛋白多糖，使蛋白多糖裂解而失去其功能。 血清MMP3水平增高的SLE患者在半年后往往出现狼疮肾的临床表现。提示检测血清中的MMP3水平是诊断狼疮肾的一个较好的指标。,三、实验室检查,四、SLE诊断标准,（一）临床 1. 蝶形红斑或盘状红斑 2. 无畸形的关节炎或关节痛 3. 脱发 4. 雷诺现象和(或)血管炎 5. 口腔粘膜溃疡 6浆膜炎、胸膜炎 7光过敏 8神经精神症状,四、SLE诊断标准,（二）实验检查 1血沉增快

11、2白细胞4109/L和(或) 血小板8109/L和(或)溶血性贫血 3蛋白尿持续(+)或以上和(或)管型尿 4高球蛋白血症 5LE细胞阳性 6抗核抗体阳性 符合以上临床和实验检查6项者可确诊。,四、SLE诊断标准 （二）实验室检查：,如不足6项可做以下检查：1抗DNA抗体阳性 2低补体血症和(或)循环免疫复合物阳性 3狼疮带试验阳性4 肾活组织检查阳性 5 抗Sm抗体阳性6. 抗LAC（IgG型或IgM型）阳性或ACL阳性满6项者可确诊。,四、SLE诊断,下列几点常提示病变持续活动： 明显血尿； 急进性肾功能减退； 抗ds-DNA抗体滴度进行性升高或C3进行性降低； 肾活检示肾脏活动性病理改变

12、； 有坏死性血管炎表现。,五、治疗,分级治疗及个体化治疗。LN治疗进展根据肾脏组织病理学类型治疗， 联合使用免疫抑制剂。治疗原则：1）积极控制狼疮活动；2）积极改善和阻止肾脏损害；3）坚持长期、正规治疗，尽可能减少药物副作用，加强随访。,五、治疗,（一）一般对症治疗： 极期卧床休息，注意营养，避免日晒，积极防治感染，避免使用青霉素、磺胺类药物 （二）根据临床分型治疗：1单纯血尿和或蛋白尿者，可参照病理型 或型给予治疗；2表现为急性肾炎、肾病综合征者，可参照病 理型、IV型或V型治疗；3急进性肾炎首先给予甲基强的松龙冲击，而 后参照病理IV型治疗。,五、治疗（三）根据病理分型治疗,1I型、型：按

13、SLE常规治疗;当尿蛋白1gd时,给予强的松治疗,按临床活动程度调整剂量和疗程。2型、IV型：强的松十免疫抑制剂联合应用。3V型：强的松11.5mgkg.d，逐渐减量至10mgd，维持12年。增殖明显者按病理型、IV型治疗。4VI型：具有明显肾功能不全者，予以肾替代治疗；如果同时伴有活动性病变，仍应给予强的松和免疫抑制剂治疗。,（1）肾上腺皮质激素强的松： 甲基强的松龙冲击： 适应症：暴发性狼疮、急进性狼疮肾炎、大量心包积液、狼疮脑病、血管炎、严重贫血、白细胞或血小板明显减少，抗dsDNA抗体效价较高，补体明显下降等危重患者。,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,五、治疗 （三）根据病理分型治疗

14、,（1）肾上腺皮质激素 激素用量应根据肾脏病理学分型而定。 A无LN临床表现，尿检查正常轻度异常者， 肾活检呈、或型病变者，可密切追踪病情变化,无需免疫抑制剂治疗； 有肾外SLE活动表现者小剂量强的松 (2040mg/d)。,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,（1）肾上腺皮质激素 B活动性SLE伴肾炎综合征+病理改变呈型、 严重型或型c、 d者 强的松量加至4060mg/d + 细胞毒类药物。C活动性LN，伴肾功能进行性恶化者 MP冲击(1530mg/kg3天) 口服强的松 60mg/d + 环磷酰胺或硫唑嘌呤。 如MP冲击不能控制病情，可试用血浆置换、环孢菌素A等治疗。,（2）免疫抑制剂 环

15、磷酰胺（CTX）： （1）剂量750mgM2次，每月一次，共6次；继之为每23月一次，至完全缓解1年，但不超过3年。（2）剂量810mgkg次，每2周连用二次，总剂量达到150mgkg时逐渐减为每3月连用2次，至完全缓解，再巩固1年，此期间内每半年连用2次。 无冲击条件者亦可给予口服CTX或其它免疫抑制剂。,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,但CTX冲击并非始终有效，且有严重的副作用。 性腺抑制 感染 肿瘤 致命性机会致病菌感染、 低白细胞危象常规的CTX冲击治疗中，心、肺和骨髓毒性较为罕见。,环孢菌素A(CsA)： 起始剂量：45mg/kg.d，分23次口服

16、，显效6周后据病情缓慢减量至23mg/kg.d或停药，疗程36个月。 药理作用：选择性作用于Th，并可间接抑制B淋巴细胞，减少抗体生成。 优点：作用可靠，无骨髓抑制等副作用； 缺点：肾功能损害。,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,（三）根据病理分型治疗,硫唑嘌呤（Aza） 剂量:口服23mg/kg.d, 可连服数月。 药理作用:巯嘌呤(6MP)的衍生物 巯嘌呤而起作用。 抑制DNA合成、淋巴细胞增殖、阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，产生免疫抑制作用。 对TC抑制作用较强，较小剂量即可；大剂量才可抑制B细胞功能； 对慢性肾炎及肾病综合征，疗效不及环磷酰胺； 不作为首选药物，单用皮质激素不能

17、控制时才使用； Aza比单独使用强的松稍显长处； Aza适用于病情相对较轻的LN患者。,五、治疗,五、治疗,（ 3）抗凝治疗、抗血小板凝聚及纤溶药物 抗凝治疗：血浆白蛋白低于20g/L血栓栓塞症。 肝素：100u/kg+10%GS250ml静脉点滴,4-6周后改为口服华法令2-4mg/d,根据凝血时间及PT调整治疗剂量。 肝素：抗凝改善肾小球微循环 对抗ADH利尿 补充肾小球基底膜负电荷减少蛋白漏出。,五、治疗 （三）根据病理分型治疗,促纤溶药：血栓初期用，不作预防用药. 尿激酶：26u + 10%GS250ml静滴，qd14d， 对肾病改善率约60%左右。 蝮蛇抗酸酶：0.01u/kg+10

18、%GS100ml静滴，qd， 适用于高凝状态有FIB明显增高者。 血小板解聚药： 潘生丁：抑制血小板聚集，防止血栓形成，减少蛋白尿。剂量47mg/kg.d。,五、治疗（四）增生性狼疮的治疗进展介绍,1间断静脉环磷酰胺(CTX)冲击疗法：首选使 用方法。 诱导治疗最初的强化细胞毒药物治疗； 序贯治疗CTX诱导肾脏病变缓解后更换不同的药物维持。（1）诱导期的强化免疫治疗双冲疗法：甲基强的松龙(MP)和CTX联合冲击 更易于LN的缓解。,五、治疗（四）增生性狼疮的治疗进展介绍,超大剂量CTX联合或不联合干细胞移植 超大剂量的CTX50mg/kg.d，使用4天 超大剂量CTX冲击 自体干细胞回输是目前

19、最强效的免疫抑制诱导治疗。超大剂量CTX完全抑制免疫系统后，给予粒细胞集落刺激因子(无需干细胞补救)。 自体干细胞对CTX具有耐药性。避免了回输含有自体反应性淋巴干细胞的危险，其成本是干细胞移植的1/3。,五、治疗（四）增生性狼疮的治疗进展介绍,激素+霉酚酸酯(MMF)剂量：目前尚无规范用药。初始剂量：1.5g/d（0.752.0/d），分次口服， 维持3个月；维持剂量：1.0g/d，分两次口服，维持69个月。,MMF是IM-PDH非竞争性、选择性和可逆性的抑制剂霉酚酸(MPA)特点：选择性作用于淋巴细胞，无肝和骨髓毒性 减少细胞浸润 减少免疫复合物沉积 逆转血管病变的作用显著强于CTX 强烈

20、抑制细胞粘附分子的合成、表达，抗炎 作用较强不良反应：白细胞减低、恶心、呕吐、腹泻、单纯疱疹、口炎、肺炎、脱发、胰腺炎等。,五、治疗 （四）增生性狼疮的治疗进展介绍,氟达拉滨（Fludarabine）+ CTX冲击 卤代腺苷类似物，作用于含脱氧胞苷激酶水平较高(药物激活所必需的酶)的淋巴细胞。 引起淋巴细胞凋亡 加强或维持CTX的治疗效果 减少CTX的累积剂量，降低CTX的毒副作用。治疗方案：CTX冲击(0.5mg/m2，每月一次) + 氟达拉滨(每个月30mg/m2.d冲击3天)治疗3个月。严密监测骨髓抑制情况。,五、治疗 （四）增生性狼疮的治疗进展介绍,五、治疗（四）增生性狼疮的治疗进展介

21、绍,（2）序贯治疗方案 CTX诱导MMF或Aza维持诱导每月一次CTX冲击(0.51.0g/m2，47次) 90%患者缓解维持每3个月CTX冲击或Aza (0.54mg/kg.d) 或MMF(5003000mg/d),五、治疗（四）增生性狼疮的治疗进展介绍,CTX诱导一硫唑嘌呤维持 强的松及口服CTX(26.82.8)周小剂量强的松 + Aza维持治疗。该组中94%的患者完全缓解或部分缓解，而20%的患者LN复发。 CTX冲击3个月CTX冲击加21个月Aza（2年疗程）两者未发现疗效和副反应方面的显著差异。,五、治疗（四）增生性狼疮的治疗进展介绍,（3）其它的免疫抑制治疗 CsA、Aza。（4

22、）试验性治疗策略 协同刺激因子阻断剂。（5）其它试验性的治疗方法 一种补体C5成分特异性的单克隆抗体，能阻止C5分裂、C5a(一种潜在的过敏毒素和趋化因子)以及终末补体复合物C5b-9的形成。,五、治疗 （五）型LN的治疗,激素用于控制肾外症状（如发热、贫血、关节症状）。控制蛋白尿效果不佳，CTX或CsA治疗蛋白尿更易缓解。 膜性肾病伴肾病水平蛋白尿： 强的松12mg/kg,qod2月3 4个月减量至0.5g/kg 可选附加方案：CsA5mg/kg.d； CTX冲击1g/M2每1 3月 膜性肾病伴增生性病变： 参照增生性狼疮肾的治疗,五、治疗,综上所述，最强效的免疫抑制治疗 超大剂量CTX联合

23、/不联合干细胞回输序贯治疗 可通过更替多种药物（CTX、MMF等）来降低长期治疗的肾毒性增生性狼疮肾 MP与CTX联合冲击比单独用CTX冲击有效,五、治疗,强力宁：强力宁是由甘草酸单胺、L-半胱氨酸和甘氨酸配制成的， 药理作用：抗炎、抗凝、抗过敏、抗病毒、抑制抗原抗体反应、抗纤维化等。 强力宁可减少肾小球上皮下免疫复合物的沉积，减轻蛋白尿，改善血脂及血液流变学，同时强力宁有护肝作用，可减轻CTX及激素对肝脏的毒性。 常用剂量：强力宁100ml + 低分子右旋糖酐500ml静滴，隔日1次3个月。,型LN 采用CsA治疗有较好的效果。协同刺激因子阻断剂 等新疗法的出现，给LN的治疗提供全新的思路，

24、对改善LN的预后将展示广阔的应用前景。评估风险 / 效果比率：药物毒性作用 / 控制病情活动，寻求最适宜的药物和剂量。,五、治疗,五、治疗（五）狼疮性肾炎的中医治疗,外因：毒邪侵入。 内因：正气不足，阴阳气血失调。 阴虚、气阴两虚、脾肾两虚，中、后期出现开阖不利，水液停聚而为水肿。 邪内蕴于脏腑经络，血脉凝滞，致成瘀热。 病理改变：关键本虚标实，瘀血阻滞。 治疗上应抓住虚、瘀、热、毒，以急则治其标，缓则治其本的原则。临床中尚无统一的辨证分型标准。,1. 辨证论治 （1）热毒炽盛型：发热，面部红斑色泽鲜红，烦躁喜冷饮，关节疼痛，伴或不伴有浮肿，或血尿，腰痛。清热解毒，凉血散瘀。清瘟败毒饮合知柏地

25、黄丸加减。 本型多见于LN的活动期。热毒炽盛是发病过程中在诱因的作用下而出现的一种标证，病本仍为阴虚，且热毒炽盛多耗伤阴津，故治疗中除清热解毒，凉血散瘀外，应加入滋阴降火之品。,五、治疗（六）狼疮性肾炎的中医治疗,五、治疗（六）狼疮性肾炎的中医治疗,（2）肝肾阴虚型：面部红斑色泽不鲜，头晕目眩，爪甲、毛发枯荣，急躁易怒，五心烦热，潮热盗汗，口干咽燥，持续低热，尿短赤。治法滋补肝肾。知柏地黄丸加减。 （3）气阴两虚型：体倦乏力，自汗盗汗，头晕耳鸣，口干咽燥，五心烦热，浮肿或血尿。治法益气滋阴。四君子汤合六味地黄汤加减。,五、治疗（六）狼疮性肾炎的中医治疗,（4）脾肾阳虚型：两颧红斑色暗，面色不华

26、，头目眩晕，气短懒言，食少便溏，腰膝酸软，肢体浮肿。治法温补脾肾、淡渗利水。真武汤加减。 (3)(4)型多见于肾病综合征型。,CTX冲击疗法时：养血补气；防治减少白细胞的副作用。 滋养肾阴：滋阴降火，减轻大剂量激素引起的阴虚火旺证； 温阳补肾：促使分泌以减轻激素撤减综合征，减少撤药后反跳现象，并有助于巩固疗效。 活血化瘀药：当归、丹参、益母草、川芎、赤芍、桃仁、红花等。,五、治疗 （五）狼疮性肾炎的中医治疗,LN患儿其他系统损伤: 贫血、白细胞、血小板减少者：可加入制首乌、当归、山萸肉、女贞子、黄芪、白术、阿胶等。 发热者：可加入生石膏、知母、羚羊角、牛黄抑制体温中枢降低体温。 地骨皮有较强的

27、退低热作用。,五、治疗 （五）狼疮性肾炎的中医治疗,心肌损害者：生脉饮口服液。 伴有关节症状者：应选用性凉、性平，味不太苦，无毒副作用，久服不伤胃的药物。 独活含有补骨脂素衍生物，能使人发生光敏感，故不宜用于红斑狼疮患者。 青风藤、秦艽治疗关节痛有很好疗效，但因性味苦寒，三药均有明显的消化道副作用。,五、治疗 （五）狼疮性肾炎的中医治疗,狼疮脑损害者：天麻、钩藤、羚羊角、蜈蚣、全蝎、白僵蚕、石菖蒲等镇静、镇痉、抗癫痫作用。 黄芪：增进体液免疫。大剂量应用可引起狼疮活动。需与养阴清热药同用。 中药配合激素治疗，有减少激素副作用，改善自觉症状，调整机体免疫功能的优点，并减轻病人惧怕长期应用激素的心理因素。可作为其他治疗方法取得疗效后长期维持巩固方法或无效者的替代治疗方法。,五、治疗 （五）狼疮性肾炎的中医治疗,2中成药 （1）雷公藤多甙片： 已分离出73个化学成分，具有多种生物活性17个，包括抗炎、免疫抑制、抗菌杀虫、抗肿瘤、抗生育等。有效成分中，以二萜类为最多，其次为生物碱