第三章 芳胺及芳烃胺类药物的分析(2006.5.31).ppt

1、第三章芳胺及芳烃胺类药物的分析,定义 芳胺类氨基直接与苯环相连的药物 芳烃胺类氨基在烃基侧链上的药物 分类 根据结构分为：,概述,芳胺类* 酰胺类 对氨基苯甲酸酯类 苯乙胺类* 氨基醚衍生物,1. 基本结构与典型药物,苯胺酰基衍生物 邻位或对位有取代基,一、结构与性质,(一) 酰胺类药物,2性质,利多卡因 酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻，水解较为困难（80%硫酸溶液中加热）,1）水解后可发生重氮化反应 具有酰胺结构的共性 水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应,3） 碱性 利多卡因侧链中具有叔氨N原子 显弱碱性，能与酸成盐 能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应,2) 与FeCl3反应 具有酚

2、羟基或水解后能产生酚羟基 对乙酰氨基酚,4） 紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收,(二) 对氨基苯甲酸酯类,具有对氨基苯甲酸酯基本结构 具有游离的芳伯氨(或仲胺)基,1.基本结构与典型药物,盐酸普鲁卡因 procaine hydrochloride,苯佐卡因 benzocaine,盐酸丁卡因 tetracaine hydrochloride,1）具有芳伯氨基 发生重氮化或重氮化-偶合反应,2）具有脂烃胺侧链弱碱性 与酸成盐，与生物碱试剂反应,2性质,3）具有酯结构水解,4）具有苯环结构紫外吸收,1.重氮化-偶合反应 盐酸普鲁卡因游离芳伯氨基 在酸性溶液中与NaNO2发生重氮化反应,再与碱性-萘

3、酚偶合产生红色偶氮化合物 对乙酰氨基酚潜在芳伯氨基 水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应,二、鉴别反应,盐酸丁卡因芳香第二胺结构 与NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物沉淀,2.三氯化铁反应 对乙酰氨基酚酚羟基 与FeCl3作用显蓝紫色,3.与生物碱沉淀试剂反应 烃胺侧链：颜色或熔点鉴别 常用生物碱沉淀试剂 氯化金，碘，碘化汞钾，苦味酸 TS,4.与重金属离子反应,1) 铜盐,2) 钴盐,5.水解产物的反应 1) 苯佐卡因,2) 盐酸普鲁卡因,(一) 对乙酰氨基酚杂质检查,三、杂质检查,一般杂质 酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣 特殊杂质 乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质（对氯乙

4、酰苯胺）、对氨基酚,对乙酰氨基酚对硝基氯苯为原料,1乙醇溶液的澄清度与颜色,对乙酰氨基酚易溶于乙醇中 铁粉作还原剂乙醇溶液浑浊 对氨基酚(中间体)有色氧化物橙红色或棕色,2有关物质(对氯乙酰苯胺),检查方法TLC,1) 样品液,2) 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）,检查方法TLC(硅胶GF254),4) 限量,3) 点样量 样品液：200l 点于硅胶GF254薄层板上 对照液：40l,3.对氨基酚 乙酰化不完全或水解引入 1) 检查原理 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物,2) 检查方法,2) 限量 0.005%,四、含量测定 (一) 亚硝酸钠滴定法 1.

5、 原理 芳伯氨基，在酸性条件下与NaNO2反应生成重氮盐，根据消耗NaNO2量，计算含量 潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定,2. 操作中的主要条件 重氮化反应属于分子反应 滴定液NaNO2及生成物重氮盐均不稳定 反应速度受多种因素影响,1）反应速度与药物结构的关系,重氮化反应机制,(1) 氨基邻、对位有吸电基时,如 SO3H; -COOH; -NO2; -X等, 使氨基的碱性降低, 重氮化反应速度加快,吸电基通过诱导效应使氨基上电子云密度降低，从而碱性降低，游离芳伯胺浓度增大，反应速度加快,(2) 相反，供电基, 如-R; -OR, 使反应速度降低

6、,(1) 酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBrHClH2SO4 ( KBr + HCl ),2）反应速度与酸及酸度的关系,理论上: 芳胺盐酸12 mol 实际上: 芳胺盐酸12.56 mol 原因,强酸性可加速反应 重氮盐在酸性下稳定 酸性下避免副反应发生,(2) 酸的用量,酸度过大 游离芳伯氨的量减小(成盐), 影响重氮化反应速度, 使反应速度减慢,酸度不足 未反应的芳胺与生成的重氮盐产生偶氮氨基化合物,温度升高,3）反应速度与滴定温度和速度的关系,反应速度加快 重氮盐分解速度加快 滴定液亚硝酸钠逸失速度加快,重氮化反应宜在低温下慢速进行,操作法(中国药典)

7、在30C以下，滴定管尖端插入液面下2/3处 在不断搅拌下快速加入大部分标准溶液(约80%90%)；提出液面后缓缓(15min/滴)滴定至终点,提高初始反应速度 避免HNO2逸失 降低近终点滴定速度 避免终点提前,2. 指示终点的方法 永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法,中国药典主要采用永停滴定法,1）永停法(dead stop),终点前：回路中无电流，电流计指针摆动、回零 终点时：溶液中存在微过量的NaNO2 发生氧化还原反应，电流计指针不回零,在两个铂电极间外加10200mV电压，并且在回路中串联一个灵敏的检流计（10A-9/格）,导致在两电极间有电子流动，从而回路中有电流产生，使得电流

8、计指针发生偏转并且不再返回零点,阴极：,阳极：,电极：甘汞-铂电极 终点：溶液中稍过量的NaNO2使电位产生突跃 USP采用这个方法指示终点,2）电位法,指示剂： 淀粉-KI糊剂或试纸,原理： 终点时，溶液中稍过量的NaNO2 在酸性条件下氧化 KI 析出I2, I2 遇淀粉显蓝色,3）外指示剂法,外指示剂法的缺点： 溶液显强酸性, KI遇光能被空气氧化析出碘, 近终点时, 可呈现蓝色造成误判 由于经常蘸取溶液试验, 可造成滴定液的损失而引入误差 方法难掌握,特点：操作简便 缺点：生成重氮盐常带有颜色 干扰指示剂颜色变化的观察 应用：较少,4）内指示剂法,儿茶酚胺类： 在苯环 3、4 位上有羟基取代,一、基本结构与典型药物,肾上腺素 adrenaline,去甲肾上腺素 noradrenaline,1.易被氧化 邻苯二酚或苯酚结构, 易被氧化呈色,3.具有旋光性 具有手性碳原子, 具有光学活性,2.显碱性 具有烃胺侧链, 显弱碱性, 能与酸成盐,二、性质,1. 氧