药品质量标准中安全性项目的设定PPT课件

1、1、药品质量标准中安全性检查项目的确定.2、主要内容、热原检查细菌内毒素检查异常毒性检查降压物质检查无菌检查微生物限度检查.3、热原检查，一、方法是将一定量的供试品溶液静脉注射到兔体内，规定时间内热原检查为限度试验，热原质会引起哺乳动物复杂的升温反应、4、热原检查，二、适用品种主要为生物制品、抗生素、生化药品类注射剂以及生产过程中易受微生物污染或适合微生物繁殖的化学药品注射剂所使用的静脉注射注射液，特别是剂量大的静脉注射剂，应注意热原检查。 有些抗生素、抗肿瘤药品、放射性药品等影响家兔的正常体温，不宜采用热原检查法。 目前细菌内毒素检查有取代热原检查的趋势。5、热原检查、3、剂量限值确定家兔美

2、1Kg体重注射体积必须在0.5ml以上。 注射给药体积在10ml/kg以下供试品溶液的浓度过低，给药体积超过10ml/kg需要保证制剂的安全性时，对于建议转移到细菌内毒素检查的大容量注射剂，考虑供试品溶液的等张、pH等，根据需要进行调整。6、热原检查，4、结果判定3只兔子中，体温上升均不足0.6，且3只兔子体温上升的总和不足1.4。 或者在重试的5只兔子中，体温上升了0.6以上的兔子只有1只，而且初次重试合并的8只兔子的体温总和在3.5或3.5以下，均认为供试品的热原检查符合规定。 7、细菌内毒素检查、一、方法：利用鲎试剂来检查或量化革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素，判断供试品中细菌内毒素的限量是

3、否符合规定的一种方法。 在GMP条件下，没有内毒素就没有热原，控制内毒素就是控制热原，是用细菌内毒素检查法代替热原检查法的依据。 两种方法：凝胶法和光度测定法凝胶法为限量测定方法，光度测定法为定量测定方法， 8、细菌内毒素检测，凝胶法分为限量试验和半定量试验的光度测定法有动态浊度法、终点浊度法、动态显色法、终点显色法两种方法，可进行内毒素的检测，测定结果存在争议除另有规定外，以凝胶法结果为准标准品：国家标准品标定、检验、仲裁作业标准品检验、阳性对照二、适用品种：制剂：静脉注射、鞘内注射原料：无菌分装原料静脉注射用抗生素类原料不灭菌制剂原料(如生化药品、生物制品)配制分装过程中，内毒素无法控制的

4、注射剂. 10、细菌内毒素检查、细菌内毒素限制值(l )和确定最大有效的生物制品的细菌内毒素限制值L=K/M L作为供试品的细菌内毒素限制值k，每1公斤体重的最大允许内毒素量用EU/(Kgh )表示，注射剂K=5EU/(Kgh )，注射剂K=5EU/(Kgh )。 (Kgh )、ml/(Kgh) mg/(Kgh )、12、细菌内毒素检查、适用情况：在进行新药细菌内毒素检查试验前，或在无细菌内毒素检查项目的品种中建立内毒素检查法时，必须进行干涉试验，以影响鲎试剂、供试品的处方、生产工序的变更或试验环境、13、细菌内毒素检查、注意点：最大有效稀释倍数为供试溶液可稀释的最大倍数，具体与所选鲎试剂的灵

5、敏度有关。不同厂家生产的鲎试剂在生产技术、配方、质量残奥表等方面有一定的差异，鲎试剂在其抗干扰能力上有差异，因此应重视鲎试剂的选择和对鲎试剂灵敏度的考察。 三、验证试验至少三批样品按规定的限值和方法进行试验。14、异常毒性检查、一、方法将一定量的供试品溶液注入或口服小鼠体内，在规定时间内观察小鼠死亡情况，判定供试品中是否符合规定的一种方法。 异常毒性是检验药品在生产过程中由门诊引入的异物或药物分解引起的异常毒性反应，主要与生产技术水平有关，而不是检验药物本身的毒性。15、异常毒性检查，二、适用品种生化药物注射剂(如肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质等)及抗生素类注射剂部分中药注射剂药品生产工艺发

6、生重大改变后，特别是改变纯化工艺时，在生产过程中对各工艺段的半成品及成品进行毒性试验、16、异常毒性检测、3、剂量限制值的确定首先测定样品小鼠一次静脉给药的半数致死量(LD50 )和最小致死量(LD5 )，知道其毒性反应症状。 异常毒性检查的给药量低于样品的正常毒性给药量(LD5)，对于不能检测出必须高于人的临床最大给药量的LD50的注射液，以每只小鼠0.8ml的给药量以通常的速度(35秒)静脉注射，未见死亡或毒性反应，此给药、17、异常毒性检查、四、相关进展目前异常毒性检查法仅收载于中国药典和英国药典的国外药典中，对于从多种生物中提取的生化药物和现代生物技术中得到的成分单一、结构明确的产品，

7、 一般不设异常毒性检查项目的WHO生物测定专家委员会于1997年召开会议讨论异常毒性检查的必要性问题，认为缺乏专业性和科学性，在实施GMP的条件下生产的药品应取消该检查。18、降压物质检验，一、方法将组胺对照品与供试品致麻醉猫血压下降的程度进行比较，判定供试品所含降压物质的限度是否符合规定。 降压物质是指组胺、组胺类以及其他引起血压下降的物质等某种药物所含有的引起血压下降的杂质。19、降压物质检查、二、适用品种为类组织胺样可能发生急性降压反应的静脉注射剂，如生化药物注射剂(肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质等)及抗生素注射剂在以动物器官或组织为原料制造生化药物过程中，存在于正常组织内的组织胺或部

8、分氨基酸静脉依次注入、20、降压物质检查、三、动物灵敏度检查、上述对照品稀释液，给药量为每1kg动物体重注射组胺0.05ug、0.1ug及0.15ug，重复23次，例如由0.1ug给药量引起的降压值均为2.67kPa以上如果是ml，则给药量为0.1、0.2、0.3ml/kg、21，进行降压物质检查，采集对照品稀释液，每1kg动物体重给药组胺0.1ug的给药量(ds )，按品种给药试验品溶液，然后根据第一和第三、第二和第四给药量、22、无菌检查、23、微生物限度检查法、非无菌药品微生物限度标准是根据药品的给药途径和对患者健康的潜在危害制定的。 (三)细菌和霉菌口服给药制剂的细菌数每1g不得超过l

9、000cfu。 每个lml不得超过100cfu霉菌和酵母菌的数量不得超过每个lg或每个lml 100 c fu。大肠杆菌不能每1g或lml检测出一只活的蜱，24，(1)病原菌的口服制剂不能每g或ml检测出大肠杆菌，含有动物药和器官的药品同时沙门氏菌含有中药的原生药粉，大肠杆菌群(大肠杆菌)的外用每g或ml 以一次为标准，不合格处理(二)活蜱不得检出.25、局部给药制剂1、用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂必须符合无菌检查法的规定。 2、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂的细菌数每1g、lml或l0cm不得超过100cfu。 霉菌和酵母菌的数量每1g、lml或l0cm不得超过10cfu。 金黄色葡萄球菌、绿脓菌每1g、lml或