第五章 表面活性剂与药用高分子材料1.ppt

1、第五章 表面活性剂与药用高分子材料 (surfactants and polymer in pharmaceutics) 栾立标,第一节 表 面 活 性 剂(surfactants) 一、概述 （一）定义 能使溶液表面张力显著下降的两亲性化合物。 （二）特点： 1、具有两亲性. 亲油基团 C8的碳氢长链 亲水基团 如-COOM, -SO3Na,-OH, -O-, 2、定向排列在界面（表面）,二、 常用表面活性剂 （一）阴离子型： 1、肥皂类： (RCOO-)nMn+ RC11C17 M Na、K、NH4+ 溶于水, O/W乳化剂 MCa2+、Mg2+、Al3+ 不溶于水，W/O乳化剂 M三乙醇

2、胺 溶于水，O/W乳化剂，pH7.58.0 酸和电解质 使乳化力， Ca2+和Mg2+破坏一价皂 有一定刺激性，外用。 2、硫酸酯盐 ROSO3-M+ RC12C18 高级醇硫酸酯盐 R合成的。 如月桂醇硫酸酯钠 O/W乳化剂，耐酸和钙镁。大分子阳离子 使沉淀 硫酸化油 R为天然油脂。 如硫酸化蓖麻油（土耳其红油） 刺激性小，去污剂和润湿剂 3、磺酸化物：RSO3-M+ 如十二烷基苯基磺酸钠等 稳定性好，耐Ca2+、Mg2+，洗涤剂。,（二）阳离子型： R4-N+X- X-为Cl-、Br-、I- 如新洁尔灭，溴化十六烷三甲胺等。 杀菌力强。0.1% 用消毒杀菌剂 稳定性好。耐酸碱、热压。 水溶

3、性好 毒性大 但不能与阴离子表面活性剂共用。,（三）两性表面活性剂 1、天然的： 卵磷脂 O/W乳化剂，天然无毒，静脉乳剂。 2、合成的： 氨基酸型 RH2N+CH2CH2COO- 如“Tego” (季铵盐)甜菜碱型 RN+(CH3)2CH2COO-,（四）非离子型表面活性剂 亲水基团；多元醇 亲油基团；RCOOH，ROH 以酯键或醚键相连。 特点： 品种多 稳定。化学上不解离。 毒性小。外用，口服，甚至注射。 用途广：乳化剂、助悬剂、湿润剂、分散剂等。,1、脱水山梨醇脂肪酸酯类； 司盘（Span） 2、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酯类： 吐温类（Tween）,CH2OOCR,Tween struc

4、ture R：单月桂酸: 吐温20 单棕榈酸: 吐温40 单硬脂酸: 吐温60 单油酸：吐温80 三油酸酯：吐温85 水溶性，增溶剂，O/W乳化剂 降低对羟基苯甲酸酯的抑菌效果。,Span structure R：单月桂酸: 司盘20 单棕榈酸: 司盘40 单硬脂酸: 司盘60 单油酸：司盘80 三油酸酯：司盘85 油溶性，W/O乳化剂。 降低对羟基苯甲酸酯的抑菌效果。,3、聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽（Myrij） RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH 如聚氧乙烯40硬脂酸酯（卖泽52）USP 。水溶性乳化剂。 4、聚氧乙烯脂肪醇醚 通式：RO(CH2OCH2)nH 水溶性乳化剂 苄泽(B

5、rij): 如Brij 30,Brij35 R=月桂醇 n不同 西土马哥（Cetomacrogol） R=十六醇 平平加（Pearegol） R=油醇 n=15 埃莫尔弗（Emlphor） R=蓖麻油(油醇) n=20以上 Cremophore EL R=蓖麻油甘油 5、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 CH3 HO(C2H4O)a-(CH2-CH-O-)b-(C2H4O)cH 如Poloxamer188（PluronicF68）： 溶于水，pH6.88，可高压灭菌，增溶剂和乳化剂 无刺激，无过敏性，毒性小，静脉注射。,6、甘油脂肪酸酯： CH2OH CH2OH CH2OOR 单硬脂酸甘油酯 不溶于水，

6、有弱W/O的能力。O/W乳剂的辅助乳化剂 7、蔗糖的脂肪酸酯： 无毒、无味、无臭，可降解。 单酯是亲水性，乳化剂 双酯是不溶于水，润滑剂。,三、 基本特性： （一）表面活性：显著降低表面张力的性质。 （二）胶团 低浓度时，溶液表面定向排列降低， 浓度增加(表面饱和)后，胶团或胶束（Micelle）。 -亲油基团向内，亲水基团向外的多分子有序缔合体。 离子型表面活性剂缔合数100. 临界胶团浓度(CMC，Critical micelle Concentration） 开始形成胶团时溶液的浓度 CMC测定；如表面张力变化。 CMC值主要由表面活性剂性质决定； CMC值受温度、pH值及电解质的影响。

7、,Unimers,Normal micelles,spherical,cylindrical,Bilayer lamella,Reverse micelles,Inverted hexagonal phase,Surfactant Aggregates,vesicle,Dimers or trimers,(三)亲水亲油平衡值(Hydrophil-Lipophilalance value,HLB值） HLB，亲水性；HLB，亲油性。 1、HLB值加和性 HLB1W1+HLB2W2+HLBnWn HLBn = W1+W2+Wn 2、测定HLB新。 复合乳化剂乳化标准油(乳化该油所需HLB已知)，测

8、定HLB新。 例如： 45%新表面活性剂和55%吐温60（HLB=14.9）组成复合乳化剂，乳化硅油（从手册查硅油所需HLB=10.5）。求该表面活性剂HLB新 答： 10.5=（HLB新0.45）+（14.90.55） HLB新=5.1,3、不同HLB值的表面活性剂的用途 增溶剂 HLB值 1518 去污剂 1316 O/W乳化剂 816 润湿剂与铺展剂 79 W/O乳化剂 38 消泡剂 0.83,（四）增溶 难溶性药物在表面活性剂胶束溶液中溶解度显著增加的作用。 增溶剂：HLB 1519 非离子型表面活性剂。 增溶质：难溶性药物,最大增溶浓度（max. additive conc. MAC

9、): 增溶质饱和浓度/增溶剂 图.薄荷油-吐温20-水的三元相图 、两相区内的任一比例，非澄明溶液； 两相区内任一比例均可制得澄明溶液，,1、克氏点（Krafft point,Tk） 离子型表面活性剂， Tk, S 2、昙点或浊点（cloud point，Tc） ； 某些含聚氧乙烯基的非离子型, Tc, S 起浊或起昙是一种可逆过程 昙点随聚氧乙烯聚合度n下降而下降，通常30100C。 Pluronic F-68没有起昙现象。 注意加热（灭菌）对物理稳定性的影响。,四、表面活性剂的生物学性质 （一）对吸收的影响：可以促进也可以延缓药物吸收。 低浓度（CMC），药物易从胶团中释放，吸收增加， 反

10、之吸收下降。如吐温80-水杨酰胺。 （二）毒性 1、刺激性： 阳离子型阴离子型非离子型 2、毒性： 阳离子型阴离子型非离子型 如脂肪酸磺酸钠口服LD50 1600-6500；而吐温25000 3、溶血 阳离子型和阴离子型强溶血，不得用于注射 非离子型 聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯脂肪酸酯吐温类 吐温20吐温60吐温40吐温80 但0.25%吐温80出现溶血，吐温80仅用于肌注。 静脉注射；Poloxamer188和磷脂。,五、 应用 （一）直接作为药：阳离子型用于消毒、杀菌、防腐 （二）增溶剂 （三）乳化剂 （四）润湿剂 （五）起泡剂与消泡剂 泡沫：气体分子分散在液体中的分散系统。 起泡剂 ：HLB

11、高，应用外用避孕泡腾片 消泡剂。 HLB 13 如硅酮、辛醇等。 （六）去污剂与洗涤剂：HLB1316 （七）其他 透皮促进剂 12% 晶型稳定剂,第二节 药用高分子材料(polymer in pharmaceutics) 一、定义、命名、分类 （一）定义 高分子化合物(macromolecules)又称为聚合物(polymer): 若干重复单元形成的长链结构的大分子量化合物。104106 结构式 重复单元 n n称为聚合度 。 如 CH2CH n Cl,（二）命名 1、天然聚合物 有专门的名称。 2、合成聚合物 一种单体聚合的高分子。“聚”单体。如聚乳酸。 二种单体缩聚的高分子， “聚”链节

12、。 二种或二种以上单体聚合的高分子。后缀“共聚物”。 3、商品名。如”Pluronic”聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。,二、物理化学性质 （一）分子量和分子量分布 1、分子量表示方法 （1）数均分子量（Number-average molecular weight，Mn）ni Mn(niMi)/ni=(n/ni)Mi 依数性方法(冰点降低法、渗透压法) 和端基滴定法测定 （2）重均分子量（Weight-average molecular weight，Mw）Wi Mw=(WiMi)/WiWi/Wi) Mi=(niMi2)/(niMi) 光散射法测定 （3）Z均分子量（Z-average molecu

13、lar weight，Mz）ZiWiMi Mz=(ZiMi)/Zi(Zi/Zi) Mi=(niMi3)/(niMi2) 超离心法测定 （4）粘均分子量（Viscosity- average molecular weight，Mv） Mark-Houwin方程： =kM Mv=(WiMi)/Wi1/(niMi1)/(niMi)1/ 值在0.50.9之间. 故MzMwMvMn,2、聚合物分子量分布曲线 （1）聚合物分子量分布曲线： 被分离的各级分的重量分率对平均分子量作图。 （2）分布指数（Mw/Mn）： Mw / Mn 分子量分布情况 1 均一分布 接近 1 (1.5 2） 分布较窄 远离 1

14、(20 50) 分布较宽 （二）具有独特的物理力学性质： 粘稠的液态和固态。 固态具有粘弹性。高机械强度、高弹性和可塑性等，优良的载体材料。 溶剂中溶胀特性，溶解后高粘度。加工成纤维和薄膜。 溶胀溶解 凝胶:溶胀的三维网状结构高分子 溶胶：外界条件改变（温度或溶剂）凝胶分子中再分散到溶剂中，形成溶胶。,（三）高分子物理状态 1、 玻璃态 2、高弹态（结晶高分子无高弹态） 3、粘流态。 玻璃化温度Tg 粘流温度Tf,三、药用高分子材料 （一）天然高分子材料: 1、淀粉及淀粉衍生物 淀粉由直链淀粉(amylose)和支链淀粉(amylopectin)组成。 直链淀粉 M=3.21041.6105。

15、n=200980。20%25% 支链淀粉 其直链部分-1,4甙键，而分支处-1，6甙键。 M=1000万2亿，n=5万100万。 白色粉末，不溶于水，稀释剂、填充剂和崩解剂等。 淀粉浆为粘合剂。可压性差 预胶化淀粉（pregelatinized starch）部分水解的产物。 直接压片。美国、英国、日本药典已收载。 羧甲基淀粉钠(sodium carboxymethylstarch, CMSNa) 高效崩解剂，吸水膨胀300倍。直接压片,2、纤维素（cellulose） 1，4甙键构成，n=10010000 (1)微晶纤维素，简称MCC，是天然纤维素在酸性介质中水解使分子量降低到一定的范围n=

16、200,尺寸约10m左右的颗粒状粉末产品。Avicel,可直接用于干粉压片，广泛用作药物填充剂、崩解剂、干燥粘合剂、吸收剂、胶囊稀释剂等。 粒径细小的粉末适合做液体药剂的助悬剂和增稠剂，也可以用于O/W乳剂或乳膏的稳定剂。 微晶纤维素在水中具有良好的分散性，易分散成的凝胶体。,（2）纤维素醚类 羧甲基纤维素(CMCNa) 水溶，粘合剂，助悬剂、控释骨架 甲基纤维素（MC） 水溶性 羟丙基纤维素（HPC） 水溶性 乙基纤维素（EC）： 水不溶性，缓释制剂的载体、薄膜包衣 低取代羟丙基纤维素(L-HPC): 高效崩解剂。 羟丙甲基纤维素（HPMC):水溶性，优良薄膜包衣材料,（3）纤维素酯类 醋酸

17、纤维素（cellulose acetate):水中不溶，具有半渗透性，渗透泵片的包衣材料或骨架缓释片的阻滞剂。透皮制剂控释膜。 醋酸纤维素酞酸酯(cellulose acetate phthalate,CAP): 肠溶包衣材料,（4）纤维素醚的酯类 羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)：不溶于水，溶于丙酮或丙酮乙醇pH5.5-5.8溶解，肠溶薄膜包衣 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS） pH5.5-7.1溶解，肠溶薄膜包衣,4、壳多糖（chitin）和脱乙酰壳多糖(chitosan) 壳多糖 M=100万200万。不溶于水和有机溶剂 脱乙酰壳多糖 M=3060万。 溶于有机溶剂，溶于盐酸、醋酸水溶液形成凝胶。 在体内可生物降解 控释制剂的载体、植入剂载体、薄膜材料和囊材 片剂的稀释剂,5. 明胶 是一种从动物的骨头或结缔组织中提炼出来的胶质，主要成分为蛋白质。药用明胶则主要用于硬胶囊、软胶囊、包衣等。,（二）合成高分子材料 1、丙烯酸类均聚物和共聚物,胃溶 肠溶 缓释,2、乙烯基类均聚物和共聚物,3.环氧乙烷类均聚物和共聚物,4.聚乳酸(polylactic acid)和 乳酸羟基乙酸共聚物(polylactide-polyglycolide),（三）药用高分子包装材料 1、常用的包装材料,2、药用包装形式简介： 单层药袋：高密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯