临床药理学教学资料临床药理学第四章

1、第四章林爽药物效果动态，临床药物的目的是利用药物作用消除致病原因，调节机体因疾病而产生的异常功能，促进病损组织的修复，使机体恢复健康，或接近正常。要求药物选择的作用在性质、强度、效用和维持时间等方面正好符合那个患者的特定要求。研究林爽药物效果力学、药物对人体的作用、作用机制及作用规律的科学是林爽药理学的重要组成部分。第一节药物作用的特点，第一节药物的基本作用(1)药物作用和药理作用：药物对机体的初始作用药理作用：药物作用的结果，靶标的结合，药物、机体生理、生化功能或形式的变化，效果，(2)药物作用的选择性药物，选择度也约剂量小的时候，药物表现出更高的选择性。随着药量的增加，作用范围也扩大了。(

2、3)药物作用的水平整体水平器官水平和组织水平细胞水平或细胞水平分子水平，(4)药物作用的二重性1，治疗作用凡符合药物目的的药物作用称为治疗作用。治疗和大症状治疗2，不良反应(1)副作用(2)毒性反应(3)后遗症反应(4)丁药反应(5)变态反应(6)特异性反应，2，药物效果的基本规律，(1)作用时间要熟悉药物作用的“量”规律。特别重要的是，很多药物的作用会受到药物制作工艺、患者机体状态、环境条件等多种茄子因素的影响，在一定程度上甚至质量上发生变化。容量-效果关系和容量-效果曲线大多数药物在一定范围内药物剂量增加，其作用强度也增加。将药物的剂量(或对数剂量)横坐标，将药物效果(实际数值或百分比)纵

3、坐标绘制出来，绘制出可以使用的功效图。pharmacodynamics、dose response curve，所有效率曲线都提供了四个茄子信息：最大作用强度(maxinum efficacy)效价强度(potency)曲线的斜率曲线数值变形程度(通常是TI的大小(TI)，表示治疗效果的两效率曲线和表示致死作用的两效率曲线之间的位置关系TI值大，并不总是反映出安全性高。应参考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之间的距离进行综合考虑。ED50，LD50，(c)时间-效果关系，在药物使用后，药物作用会随着时间而动态变化。服用一次药后，徐璐在其他时间测量药物效果，以纵坐标的形式绘制时间，药物

4、效果强度，得到时效曲线。在有效的效果强度治疗和毒性反应出现的效果强度中，分别建立平行于横轴的水平线(可以称为有效效果线和中毒效果线)，在时效曲线中为1。有效时间2。最大效果时间3。效能维持时间4。作用剩余时间，时效曲线与血药浓度曲线的关系，大部分情况下，血药浓度曲线也可以反映药物效果的变化，但部分药物需要在体内生产新的活性物质才能起作用，或者通过其他中间阶段间接作用，因此血药浓度曲线和时效曲线的变化可能在时间上不一致。另一方面，由于药物作用的性质和机制不同，部分药物的作用强度往往具有自尊(受体饱和性)，随着血液药浓度的提高，部分药物在体内产生的活性物质的半衰期延长，作用时间也延长，经常在原药血

5、药浓度减少后，仍能保持有效作用。因此，牙齿两条曲线的形状也可以不同。总之，牙齿两条曲线可以徐璐引用，但不能徐璐替换。分析资料时，要注意(4)药物积累在上次给药未完全清除的情况下，第二次给药会导致药物积累。同样，在上次注射的“作用残留时间”内进行第二次注射，会积累药物作用。药物积累和作用积累可以改变持续使用药物时药物作用“量”的规则。积累过多会导致积累中毒。因此，在制定连续用药方案时，为了防止积累中毒，应同时考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系。第二节药物作用的机制，部分药物可以改变体表或体内细胞内外环境的理化性质，起到腐蚀、抗酸、脱水等非特异性作用。大部分药物徐璐通过其他机制参与或干

6、扰靶器官(细胞)的特定生物化学过程(细胞)，起到特异作用。1，非特异性机制2，理化环境变化3，细胞参与或干扰代谢，以及影响体内的活性物质4，对酶活性的影响5，对细胞膜作用的离子通道6，核酸代谢7，免疫功能8，影响受体学说的建立和发展不仅具有重大的理论价值，对临床药物指导也具有重大的实践意义。第三节药物作用和受体早在1878年就兰利对受体提出了假说，说明了药物作用的特异性及其机制。目前受体的存在已被多方面确认，对受体的功能、信息的转导等也有相当深的理解。受体学说被公认为揭示生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和新药开发具有实际意义。受体的概念，受体(receptor)是特异性介导细胞

7、信号转导功能的蛋白质。受体可以由一个或多个子单位组成，形成分子上的特殊立体结构，称为结合点或点。受体是存在于细胞膜、细胞质或细胞核中的糖蛋白或脂蛋白实体。各种受体各有特异的结构和构成。受体有多种功能部位。受体的识别部位(recognition domain)识别结构型和受体互补的特异性物质，并结合形成复合物。与受体结构互补并能与受体结合的物质称为受体的配体。药物是配体，只能与其受体结合。这是药物作用特异性的根本原因。受体和配体之间大部分相互作用，如氢键、离子键、范德华重力等，其结合是可逆的。大部分药物的作用也是可逆的。只有少数药物与共价键受体紧密结合。这种药物的作用是不可逆转的。有些受体可能有

8、催化部位(catalytic domain)。也就是说，受体本身结合配体和配体-受体复合物时，牙齿酶激活，直接催化相应的生化反应。有些受体本身不包含催化部位，但配体和受体结合后，配体受体复合物结合某些中介物质(如G蛋白)，激活受体附近的酶(如腺苷酸环化酶)，促进生化反应。一些受体可以有抗原部位(antigenicdomain)，与体内生成的相应抗体牙齿部位结合，影响受体功能。有些受体还有非特异性结合部位(non-specific binding domain)，可以与非配体物质结合。配体和受体结合成复合物后刺激其生理效果的能力称为内蕴活性(intrinsic activity)。具有内在活性的

9、配体称为受体激动剂。通常受体以主要兴奋剂或内源性兴奋剂(如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等)命名。没有内在活性的配体和受体结合后，不能刺激生理效果，反而会妨碍受体激动剂的作用，这种配体称为受体拮抗剂。部分配体的内在活性很小。没有其他强受体激动剂的时候，牙齿配体和受体的结合能刺激弱生理效应，起到兴奋剂作用。但是当存在其他强兴奋剂时，牙齿配体和受体的结合阻碍了强兴奋剂的作用，起到受体拮抗剂的作用，这种配体被称为部分兴奋剂。少数受体有第四种配体，这种配体和受体结合，能引起受体组成不能与原兴奋剂结合的生理效应的非活性状态的定向转换，从而引起与原兴奋剂相反的生理效应。这种配体被称为反兴奋剂(inverse a

10、gonist)。ligand-gated ion channel receptors、tyrosine-protein kinase receptor、intracellular receptors、两个茄子元素：药物和受体的结合与B. G蛋白的结合c .有些受体本身包含某种酶，当受体兴奋时，就能激活牙齿酶转导信息。d .另一个是调节基因转录，影响特异性活性蛋白的生成。等等。在牙齿过程中，兴奋剂的远视生物信息将逐步扩大，药物或体内天然兴奋剂(激素、神经递质等)对低浓度(10-910-12mol/L)可能起到明显作用。结论受体徐璐通过其他机制将信息转导为效果细胞，改变效果细胞的功能，产生生理效果

11、。受体与兴奋剂相结合，在产生生理效果的过程中，本身也可以发生一定的变化。最重要的一点是受体降低对兴奋剂的敏感性称为致敏。感敏现象可以看作是机体为了正确调节受体的作用而进行自我保护的负反馈措施，其详细机制尚未完全阐明。受体引起可逆的变形或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，引起与G蛋白的脱燃等现象。膜受体和兴奋剂相结合的复合物进入凝集和内通，进入细胞质，膜上受体的数量减少。致敏现象可能与受体数量减少有关。这可能是由受体分解加快或受体生成减少引起的。G蛋白结合型受体还可以因G蛋白分解增加、表达减少、mRNA稳定性降低等原因减少G蛋白，使受体受敏。受体敏值得重视受体调节(见下文)中的重要现象对药物作用

12、的影响。1 .受体拮抗剂可根据其作用方式分为两类茄子。(1)竞争拮抗剂(2)非竞争拮抗剂、受体拮抗剂、部分兴奋剂、2受体部分兴奋剂，受体的反向兴奋剂，肾上腺素受体和苯二氮受体等一些受体通常有两种茄子状态的结构。小部分处于容易激活的状态(R*)，大部分处于不活动状态(R*)，这种受体的三种茄子配体物质兴奋剂可以与R *结合。反兴奋剂对R的亲和力较高，与R结合，使R向动态平衡R方向移动，增加R数，减少R*数。实际上起到了拮抗剂的作用。拮抗剂对R和R*的亲和力相同，可使兴奋剂和反兴奋剂的作用均等。现有的一些受体阻滞剂实际上是完全反转兴奋剂，一些显示反兴奋剂的特性。有人认为，近年来，苯二氮类的耐药性、

13、依赖性、单药反应可能与苯二氮受体在R方向移动有关。具有反激动药的发现、理论意义和林爽实践方面的重要性。储备受体与沉默受体、经典占领说、兴奋剂占领的受体数量及其效果的强度成正比。但是后来的发现，有时情况比这更复杂。一些兴奋剂结合受体后刺激的生理效应(称为受体后效应)的一个阶段被发现具有最大速度限制。达到牙齿最大车速限制值时占领的受体数量往往不是受体总数的全部，占领更多的受体不会产生更强的效果。这表明，受体总数超过最大效应时需要占用的受体数量。额外的受体被称为预备受体(spare receptors)。因此，当由于不可逆性结合或其他原因失去部分受体时，并不总是立即影响最大效果。进一步研究发现，内部

14、活动不同的同种药物产生同等强度效果时，被占领的受体数量不相同。只有兴奋剂占领的受体数量达到阈值后，效果(作用)才会开始出现，达到阈值后，占领的受体数量增加，兴奋剂效果(作用)提高的现象才能成立。低于阈值的被占领受体称为沉默受体(silent receptor)。上述资料进一步完善了占领军说，进一步复杂了药物的养效关系等“量”规律。受体特异性的相对性，例如各种酶及其基质之间反应的特异性不太严格。受体及其配体的结构互补关系也不是很严格。受体特异性是相对的，有些受体有不同的亚型(如肾上腺素受体)，除了该受体各亚型的选择性兴奋剂和/或拮抗剂外，还有一些不选择性的药物可以同时作用于该受体各亚型。有时，同

15、一种药会与几个茄子不同的受体结合，产生效果。有时同一受体可以与多种茄子不同的药物结合。由于受体特异性的相对性，很多药物除了起到治疗所需的作用外，还可能出现副作用，甚至毒性。(David aser，Northern Exposure(美国电视电视剧)，为了预防或缓解临床用药时的副作用，除了开发作用更强的药外，还可以在副作用机制水平或症状水平使用针对性的合用药，或在药量上巧妙安排。用于描述受体的调节，受体和配体的特异性的历史，锁和钥匙的概念被科学的发展修改了。受体的数量(或密度)可以根据配体是否存在或其他因素的影响而调节。向下调节(向下调节，向下调节):受体激动剂的浓度越高，受体数量就相应减少(向上调节，向上调节):激动剂的浓度低于正常水平，受体被拮抗剂阻止，或者因其他原因被抑制，受体数量就相应增加，受体对激动剂的敏感性越高，就会引起受体向下调节，敏感性能引起受体调节变化的因素很多。在这些方