2016年-重症感染诊疗方面新进展

1、重症感染的抗生素优化治疗策略,1,主要内容,重症感染/严重脓毒症24(4):349-51.,重症感染仍是临床医学无法言说之痛，仍需深入研究,重症感染，并非仅仅是感染,研究发现，部分重症感染患者即使病原微生物已清除，但仍可能出现器官功能衰竭，甚至最终死亡1,5,邱晓华,et al.中国实用内科杂志. 2014;34(8)733-6. Angus DC, et al. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):840-51.,脓毒症患者发生器官功能衰竭与血管内皮及线粒体功能障碍2,组织低灌注,屏障功能缺失,微循环,组织,组织低灌注, 组织氧合,屏障功能缺失,血管舒张 血压

2、红细胞形变,器官衰竭,线粒体功能障碍,线粒体内容物释放,2016 Sepsis-3 脓毒症新定义强调了器官功能障碍,6,Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.,2016年2月欧洲重症医学会及美国重病医学会联合推出了脓毒症第三次国际共识。主要改变： 摒弃了全身炎症反应综合征（SIRS）及严重脓毒症的概念 对脓毒症及脓毒症休克的定义进行了重新诠释 通过改变基线SOFA评分，重新定义了器官功能障碍 脓毒症休克定义为脓毒症的子集，其潜在的循环和细胞或代谢异常影响重大，增加了死亡率,重症感染的发病率及病死率居高不下,何新华, et al. 中华急诊医学杂

3、志. 2015;24(4):349-51. van Vught LA, et al. JAMA. 2016 Apr 12;315(14):1469-79. Mitharwal SM, et al. Am J Infect Control. 2016 Jul 1;44(7):e113-e117.,7,重症感染病原体复杂，不同地区的病原微生物不同,Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.,8,ICU患者中广泛流行的感染常见病原体,Mohnarin 2011年度报告：ICU细菌监测,2011年度Mohnarin监测网49所三甲医院ICU患者病原菌显示，

4、金葡菌是最常见的5种病原菌之一，占10.4%。,9,沈萍, et al. 中华医院感染学杂志. 2012;22(24):5472-6.,ICU中最常见的5种病原菌构成比,ICU中细菌性病原体的耐药问题严重,10,沈萍, et al. 中华医院感染学杂志. 2012;22(24):5472-6.,葡萄球菌属中耐甲氧西林菌株的检出率,MRSA等革兰氏阳性菌感染率呈上升趋势,循证医学发现重症感染中革兰阳性球菌感染率呈上升趋势，达到46.8,11,何新华, et al. 中华急诊医学杂志. 2015;24(4):349-51.,重症感染中各种革兰氏阳性菌的感染率,12,重症感染的抗生素优化治疗策略,1

5、3,抗生素治疗的原则：早期、充分、适当,14,中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）,抗生素治疗开始的时间影响重症感染患者存活率,休克发生后抗生素使用每延迟1小时，存活率降低近12%1 2014年一项纳入165家ICU、1.8万患者的回顾性分析显示，随着抗生素应用的延迟院内死亡率稳步增高2,15,Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585. Ferrer R, et al. Crit Care Med. 2014 Aug;42(8):1749-55.,给药时间,院内死亡的可能性,P=0.165,P=0.021,P=0.009,脓毒症休克/严重

6、脓毒症ICU患者确诊后 抗生素开始应用时间与死亡率的关系,P=0.006,P0.001,P0.001,所有P值为与0-1小时相比,重症感染发展迅速，应尽早开始抗生素治疗,16,许峰, et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6.,重症感染的治疗：恰当、足够抗菌治疗+广义降阶梯,17,何礼贤. 中华内科杂志. 2015;54(10):827-30, 许峰, et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6.,抗感染治疗的传统理念是保留最有效药物以备后用，实践中药物选择便是从“低”到“高”、从单药到联合1 对于重症感染患者，初始选择适当的抗生素治疗

7、是决定患者预后的最主要独立因素，由于细菌培养和药敏结果不能立即获得，初始抗生素的选择也成为临床医师最难决策的问题2,抗菌谱覆盖恰当（Appropriate）、 药物在靶器官达到PK/PD目标值足够（Adequate）的抗生素（Antibiotic）,流线型治疗（Streamline therapy）：初始广谱治疗48-96h后一旦获得有用微生物资料和出现临床治疗反应即按药敏收窄抗菌谱，调整用药 早期停药（Stop use)：细菌培养阴性和CPSI未达到诊断标准患者早期停用抗生素 短程治疗（Short course）：一般7-10天,CPSI: 临床肺炎严重性指数；NFGNB：非发酵革兰阴性杆菌

8、,降阶梯治疗是重症感染患者死亡率的保护因素,一项前瞻性、观察性研究，712例入住 ICU的严重脓毒症和脓毒症休克患者应用广谱抗生素经验性治疗，其中628例可供评价，使用降阶梯治疗219例（34.9%），评估抗生素降阶梯治疗对患者的安全性、住院时间和90天死亡率的影响。结果显示： 脓毒症休克、获得培养结果当天的SOFA评分、不充分经验性抗生素治疗是院内死亡率的独立危险因素 降阶梯治疗是院内死亡率和90天死亡率的保护性因素,18,Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med. 2014 Jan;40(1):32-40.,不同充分经验性抗生素治疗方案的死

9、亡率,P=0.008,抗生素应用需了解其PK/PD分类,PAE：抗生素后效应,20,重症感染患者病情复杂传统药代动力学数据是否适用？,Q,重症感染患者除原发感染部位，其他器官也可出现功能障碍,Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.,21,肺炎球菌肺炎所致脓毒症休克重症患者的器官衰竭情况,大叶性肺炎合并ARDS,凝血病、胆汁淤积,肠道屏障受损,制动、肌肉分解代谢、肌病,血脑屏障受损、谵妄、脑病,心肌抑制+低SVR=心输出量高/正常，分布性休克,免疫细胞凋亡、免疫抑制,急性肾损伤,骨髓抑制、血细胞减少,小动脉扩张，全身血管阻力降低,肾脏在重症感染中

10、常常受累,脓毒症是ICU患者发生急性肾损伤（AKI）的主要原因。据悉，45-70%的AKI与脓毒症有关,Doi K. J Intensive Care. 2016 Mar 23;4:17.,22,AKI的病理生理学,缺血,毒性损害,微循环衰竭 低氧,活性氧 线粒体功能障碍 细胞凋亡,直接肾小管损伤,炎症反应,细胞因子、Toll样受体、 高迁移率族蛋白B1 白细胞激活,内皮功能障碍 凝血,合并肾脏损伤的脓毒症预后更差,脓毒症相关性AKI（SA-AKI）与非脓毒症性AKI或单纯脓毒症相比，结局显著更差,Alobaidi R, et al. Semin Nephrol. 2015 Jan;35(1)

11、:2-11.,23,肾功能改变还可影响抗生素的清除,24,许峰, et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6. 佑航标, et al.中国现代药物应用. 2016;10(5):283-5.,影响肝脏及胃肠道转运体活性和代谢酶，影响非肾消除,肾脏清除率,药物半衰期 药物消除,血药浓度,感染性休克早期和脓毒症高动力阶段，肾小球滤过率增加，清除加快,多数情况下，休克显著降低肾小球滤过率增加，导致清除率下降,重症感染常合并低蛋白血症，对预后不利,25,Caironi P. Chest. 2016 Jun;149(6):1365-7.,在疾病进展中，严重脓毒症或脓毒症休克患者

12、常发生低蛋白血症 低蛋白血症同时又是患病率和死亡率增高的独立危险因素,严重脓毒症或脓毒症休克患者 血清白蛋白水平与90天死亡率的关系,ALBIOS试验 共分析了1609例患者数据 多数患者在随机分组时血清白蛋白水平30 g/L,低蛋白血症对抗生素的抗菌疗效亦有影响,低蛋白血症可改变多种蛋白结合率高的抗菌药与蛋白质结合的程度，导致药物药代动力学和药效学发生改变 低蛋白血症可能增加药物分布和清除的量，降低抗菌药物的暴露水平，阻止药物达到药效学目标水平,26,Ulldemolins M, et al. Clin Pharmacokinet. 2011 Feb;50(2):99-110.,优化重症患者

13、抗生素治疗：治疗药物监测（TDM）,27,Parker SL, et al. Curr Opin Infect Dis. 2015 Dec;28(6):497-504.,28,29,替考拉宁治疗重症感染的临床数据,替考拉宁谷浓度与初始负荷剂量呈显著正相关,30,李昊, et al. 中国抗生素杂志. 2012;37(1):76-80.,Cmin及与MID的相关性,结果显示： 谷浓度与MID密切相关，相关性为0.678（P10mg/L）的患者比例更高（47% vs 20%） 血药谷浓度显著更高（12.94mg/L vs 6.81mg/L，P=0.000）,一项在国内进行的回顾性研究分析，探讨替考

14、拉宁负荷剂量给药与药物浓度之间的关系。共纳入30例重症感染患者，根据前3天平均起始给药剂量（MID）的不同分为2组，每组各15例: MID=533.33 mg/d组（400mg，q12h3次，再24h给予1剂，此后按照Ccr计算维持剂量）； MID533.33 mg/d组（未予负荷剂量，或负荷剂量不足，仅按照Ccr计算维持剂量,替考拉宁负荷剂量方案提高疗效且安全,31,李昊, et al. 中国抗生素杂志. 2012;37(1):76-80.,规范予以负荷剂量的重症感染患者疗效显著更佳,P=0.379,P0.001,Nakamura A, et al. J Infect Chemother.

15、2015 Jun;21(6):449-55,32,替考拉宁负荷剂量方案治疗严重感染的重症患者，能快速达到目标血药浓度,替考拉宁负荷剂量给药方案治疗严重感染重症患者能快速达到目标血药浓度,33,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,高负荷剂量能使71%患者快速达到目标血药浓度,34,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,替考拉宁高负荷剂量（12 mg/kg, q12h4次，2d），有71%的患者在48h内达到目标血药浓度（15 m

16、g/L）,TEICc，替考拉宁血药浓度,治疗第3天时各组患者替考拉宁的血药浓度,患者比例,各组患者MRSA感染的部位,35,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,研究中最常见的TOP4感染部位分别是： 呼吸道感染，血流感染、皮肤和软组织感染、腹腔感染,呼吸道感染 血流感染 皮肤和软组织感染 腹腔感染 纵膈炎 脓胸 骨髓炎和关节炎 总计,MRSA感染的部位分布,注：数据表现为数量（比例）；各组间的MRSA感染部位比率无显著差异,在治疗过程中，替考拉宁的血药浓度变化情况,36,Nakamura A, et al.

17、J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,为达到维持剂量时所设定的目标血药浓度（20mg/L），不同肾功能时，患者所需的维持剂量分别为： G1：9.5（6.8-11.1）mg/kg/d G2：5.6（3.1-6.8）mg/kg/d G3：7.8（6.7-9.6）mg/kg/d G1：4.5（2.6-6.8）mg/kg/d,各组的替考拉宁血药浓度,替考拉宁的总体疗效,37,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,在达到目标血药浓度值后，虽然每组的肾功能情况各不相同，但是与正

18、常肾功能组（G1）相比，其临床有效率、细菌有效率和总有效率各组之间没有显著性差异,替考拉宁的疗效,替考拉宁的临床疗效,38,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,在G1，2和3组，各临床疗效指标，在治疗前后，均有显著改善,具体临床疗效,注：WBC，白细胞计数；CRP，C反应蛋白；SOFA评分，序贯器官衰竭评估评分；JAAM DIC评分，日本急诊医学学会（JAAM）弥散性血管内凝血（DIC）评分 *P0.05，*P0.01,替考拉宁的安全性,39,Nakamura A, et al. J Infect Chemo

19、ther. 2015 Jun;21(6):449-55,对替考拉宁治疗后出现肝/肾脏毒性和未出现肝肾毒性进行分层分析，显示： 在所有剂量治疗过程中，出现肝脏毒性和未出现肝脏毒性组之间没有显著性差异 在第2和3天未出现肾脏毒性者显著多于出现肾脏毒性者 血药浓度峰值是肝脏毒性的独立危险因素，最佳分界点为28.0 mg/L 血清白蛋白是肾脏毒性的独立危险因素，最佳分界点值为1.84 g/dl,出现肝脏/肾脏毒性的患者替考拉宁的浓度,注：DL，给药结束；Max，最大血药浓度；nH，未出现肝脏毒性；H出现肝脏毒性；nN，未出现肾脏毒性；N出现肾脏毒性 *D2：nN vs N，P0.01；*D3：nN v

20、s N，P0.05；其他比较无统计学意义,各组不良事件发生率,注：数据表示为数量（百分比） aCcr：实际肌酐清除率,研究结论,40,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,重症感染带来严重疾病和经济负担，甚至威胁生命；MRSA等革兰阳性菌是重症感染的重要病原体 重症感染的抗生素治疗要遵循3A和3S原则 重症感染患者病情复杂，存在肾功能不全、低蛋白血症等影响抗生素药代动力学和药效学的情况，需个体化用药 替考拉宁高负荷剂量使快速达到目标血药浓度，并呈现充分的临床有效性和安全性,总结,41,明确病原菌和原发感染部位，

21、进行目标治疗,42,许峰, et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6.,抗生素须通过血管内皮，或直接灌注到组织细胞而发挥作用，感染部位病原菌不彻底清除可造成感染迁延、复发和耐药菌株的产生，故清除坏死组织、修复血管对抗生素有效发挥起重要作用,针对感染部位进行目标治疗,对感染部位尚未明确的患者也要尽早对可疑部位分泌物、排泄物及血标本进行细菌培养，争取及早获得可靠的病原学检查证据 未使用抗生素或停药72 h后反复送检，以获取病原学证据是初始经验性治疗与目标性降阶梯治疗之间最好的桥梁,针对病原菌进行目标治疗,抗生素应用需了解其药动学/药代学（PK/PD）分类,43,许峰,

22、 et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6.,注：Cmax，血药浓度峰水平；Tpeak，达峰时间；TMIC，超过最低抑菌水平维持时间,根据抗生素PK/PD特性，优化用药策略,44,许峰, et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6.,给药时重点把握剂量 为提高血药质量浓度，1d用药量应集中使用 时间间隔最好采用1次/d,优化用药的常用策略 适度增加给药剂量 缩短给药时间间隔 延长药物输注时间,替考拉宁治疗重症革兰氏阳性菌重症感染疗效与万古霉素相似,Meta分析显示，替考拉宁组与万古霉素组在全因死亡率、治愈率、有效率、细菌清除率方面差异无统计学意义,45,鲍登, et al. 中国循证医学杂志 , 2014;14(7): 841-848.,替考拉宁与万古霉素疗效比较的P值,P值,注，一般P值0.05被视作差异显著，具有统计学意义；否则认为两者无