听神经病课件.ppt

1、听神经病,解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科研究所 100853 李兴启 孙勍,第一部分听神经病的命名（及认识过程）,1992 年顾瑞等报道了 16 例不能用耳蜗病变解释的以低频听力减退为主的感音神经性聋的病例，提出“中枢性低频感音神经性听力减退”的概念 。,Berlin 等在 2 例患者中发现诱发性耳声发射对侧抑制消失，并提出了“I 型传入神经元病”的概念 。,早在 Starr 将上述这组症侯群命名为“听神经病”前，曾称之为“非同步化病症” 。 (auditory dyssynchrony),1996 年 Starr 将其命名为“听神经病”，同时报告了 11 例患者的资料，随后国内外学者都沿用这一

2、命名。,1998 年 Doyle 等报道了 8 例听神经病患儿。2000 年 Sheykholeslami 等建议对第 颅神经前庭支功能未受到影响的病例称为耳蜗神经病 (cochlear neuropathy) 。,可见不同作者根据自己积累的资料，对该病的认识差异而提出了不同的命名，可能都有一定的局限性。相对来说 Starr 定义的听神经病较为适合，为大多数人认可。,听神经病的定义,从病变部位定义 Starr 认为,在进入脑干以前四个部位即耳蜗内毛细胞、传入突触、传入神经（螺旋神经节纤维)及听神经的耳蜗支，其中任何一个部位或两个以上的部位同时发生病变，均可出现听神经病症状。,1996 年 St

3、arr 等将诱发性耳声发射（evoked otoacoustic emission, EOAE）正常、而听性脑干反应（auditory brainstem response, ABR）缺失或严重异常的一类听功能障碍称之为听神经病。,从主要听力学表现定义,第二部分听神经病的临床听力学表现（诊断及鉴别诊断）,听神经病的临床听力学表现,纯音听阈检查（PTT） 听神经病患者的听力损失可为轻度、中度、甚至重度，其听力曲线主要有三种类型：低频下降为主的上升型听力曲线；平坦型听力曲线；高频下降为主的下降型听力曲线。其中第一型最为多见，第三型最少 （Starr,1996）。 也可见PTT图形为峰型、匙型、倒S

4、型的报告。（Sheykholeslami,2001;李富德,2003）,言语测听检查 言语识别率（SDS）显著降低，与纯音听阈测定结果不成比例，在噪声环境中尤为显著（顾瑞, 2000）。 声导抗检查 鼓室导抗图 A 型，鼓室压力和声顺值正常，同、对侧镫骨肌声反射消失。,耳蜗电图 SP/AP 振幅比大于0.4 畸变产物耳声发射 DPOAE 正常，对侧噪声抑制实验 DPOAE振幅无改变 听性脑干反应 ABR 各波消失或严重异常 （顾瑞, 2000）,目前国内外报道听神经的发病年龄主要集中在两个年龄段：3 岁以前的婴幼儿，1020 岁的青少年。30 岁以上发病较少。,影像学检查 计算机 X 线断层摄

5、影（CT）和磁共振成像（MRI）无异常 正电子发射断层摄影（PET)显示听神经无异常,近年 Doyle 发现影像学 MRI 第 对脑神经正常或有增强反应 。,中枢性病变如听神经瘤、多发性硬化等，在病变未侵及耳蜗时可表现类似听神经病的听力学特征，但听神经瘤的听力多为单侧性高频下降。,MRI 或 CT 可显示内听道或桥小脑角占位性病变，多发性硬化显示桥脑多发性硬化灶。,另外，有些表现为 ABR 后几个波异常的脑干听觉径路病变，如耳蜗神经及感受器病变，波 I 也可缺失 。,Starr 等对 67 例听神经病的的听力学和神经生理检测特点表明听神经病有很多类型，病因不同，病变部位也各异，共同特点是耳蜗功

6、能不全和听神经损害。,临床上听神经病在发病年龄、病因、外周神经病的并存及听力学和行为学检查等方面有诸多不同。,瞬态耳声发射与蜗后病变,ABR（双侧）,耳蜗电图（左侧）,秦XX的纯音、声阻抗及耳声发射,ABR（双侧）,神经冲动以不同的组合形式在神经纤维中的传输称为编码，听神经冲动是以全或无形式传播的，单纤维的神经冲动其振幅与波形都是相对固定的。,影响听力学表现的生理基础,因此，只能依据神经冲动的节律、冲动的间隔时间以及发放神经冲动的纤维在基底膜上的起源部位来传递不同形式的声音信息。,听神经和低位中枢有些神经元的放电呈与声波周期一定相位很一致的“锁相（phase-locked）”关系，冲动发放的同

7、步和锁相是它们能组成排放的必要条件。,听神经复合动作电位（compound action potential，CAP）即为数千根听神经纤维同步发放的总和，它代表耳蜗向中枢听觉系统的同步化时间输入，ABR 的产生也依赖于一定数量的听神经纤维对声刺激发生同步化放电反应。,根据行波理论通过基底膜不同部位神经纤维发放冲动的空间构型（spatial pattern）传递声音信息，称为部位编码（place coding）。,另一种是频率原则，不同频率的声音使听神经兴奋后发放不同频率的冲动，冲动频率是声音频率分析的依据。根据声音的频率，听神经发放不同频率的冲动来传递声音频率信息，称为频率编码（frequen

8、cy coding）。这一原则构成神经纤维发放冲动的时间构型（temporal pattern），又称时间或瞬时编码（temporal coding）。,部位编码对高频信息的加工是重要的，对小于 2000 Hz 的低频信息，时间编码是特异性的，“锁相”是时间机制编码的基础。听神经病典型的临床听力学表现可能就与上述神经冲动的空间、时间分布以及发放形式的变异有关。,第三部分听神经病定位, 从电生理检测看病变部位,Starr 等根据听神经病患者听性脑干反应引不出推测病变可能发生于听神经的远端部分，包括内毛细胞、螺旋神经节细胞、两者之间的突触连接及耳蜗内的听神经纤维，但是具体的病变部位目前还是不明确。

9、,ABR 无反应的原因包括：没有神经活动；神经传导阻滞；听神经纤维非同步化放电或同步化放电遭到破坏 。,从听神经病患者存有可定量测定的听力，即有一定的神经冲动传入来看，第 3 种情况可能性较大。而导致有髓神经纤维非同步化放电最常见的原因是脱髓鞘。,ABR 波未引出，表明耳蜗内听神经纤维存在病变，可能在内毛细胞，螺旋神经节细胞，或两者之间的突触连接，如突触连接结构的损害可使神经元放电丧失时间的锁定导致神经冲动发放的非同步化。,首先表现为耳蜗电图中 SPAP 复合波变异，SP/AP 0.4，波可增宽，甚至 AP 消失，ABR 消失或严重异常，镫骨肌声反射、OAE 对侧声抑制效应消失。,耳蜗电图,左

10、,右,EOAE 正常反映耳蜗外毛细胞功能正常，OAE 对侧声抑制效应消失，Berlin 认为可能的解释有：型听觉传入纤维非同步放电不足以激动耳声发射对侧抑制； 仅仅依靠型听觉传入纤维维持某些频率区正常的纯音听阈；初级听觉神经元同步化放电受听觉传出系统调控，即传出系统的功能障碍是疾病的首发因素。,对侧声刺激抑制 DPOAE 或 TEOAE（正常）,由于白噪声并不能使听觉通路神经元同步化放电，说明耳声发射对侧抑制反射弧的激动并不需要听觉传入系统同步化放电。听神经病患者在有足够声刺激传入的情况下对侧抑制现象消失，提示脑干听觉通路或听觉传出系统存在病变，第 3 种可能性并不能轻易排除。,另外还要注意可

11、能出现的继发性耳声发射引不出，所以必要时应同时检测诱发性耳声发射和耳蜗微音电位 。,与耳声发射对侧抑制相似，镫骨肌反射的激动并不依赖于听觉传入纤维的同步化排放，听神经病患者在有一定听觉传入信号的情况下仍引不出镫骨肌反射，提示听觉脑干通路存在病变。,型螺旋神经节细胞与内毛细胞连接的解剖结构特点有利于神经元同步化放电。在听神经病中是否存在由于细胞连接结构的破坏而使神经元放电丧失了时间锁定，进而导致 ABR 引不出和言语听力下降的可能性?,另外，两者突触连接的病变，从理论上分析同样可以产生听神经病的表现。内毛细胞合成及释放递质的非同步化，必然导致神经冲动排放的非同步化。,听神经病的表现具有明显的个体

12、差异，这种个体差异的产生是由于病变部位不同还是由于同一病变而程度不同，目前还无法确定。,40 Hz 听觉相关电位多数能引出正常波形，提示脑干以上中枢部位正常，推断听神经病的病理损害以听神经末梢（远端）最为明显 。,从电生理学角度看耳蜗活动与中枢系统反应分离的特征，提示病变部位可能在听觉初级神经元，内毛细胞或二者之间的突触。否则至少可以引出听神经动作电位和听性脑干反应的波。,Starr 等和 Zeng 等推测言语识别能力差与听神经非同步化放电有关。,Rance 等则认为是到达更高位中枢的听觉信号发生语音畸变所致。, 从传入突触复合体结构和功能看病变部位,内毛细胞突触复合体（the inner h

13、air cell synaptic complex）,图左内毛细胞与传入神经直接形成突触连接 传出神经末梢与听神经树突的突触小结构成传出突触 右 外毛细胞与传出神经（）和传入神经（）直接形成突触连接,突触复合体的特点 （一）,每个 IHC 约有 1030 个活动区，每个活动区只与一条传入神经纤维的突触小结形成突触连接,内毛细胞上的一个活动区提供了一条传入神经纤维上的所有听觉信息 同时起源于同侧上橄榄复核体（ISO）外侧的小神经元通过传出突触对 IHC 下的传入突触进行反馈调节,如果把一个内毛细胞视为一个神经元且与1030 根传入纤维相接，实际上形成了一“放射状”结构，这种“放射状”传入结构及反

14、馈调节初级网络结构与听皮层中枢的听放射及网状结构相似，而这些结构对言语的时间整合及相位编码等起重要作用。,图听觉神经通路（自梁之安） 箭头 所示为神经冲动从耳蜗核一部分传至同侧橄榄核，一部分传至对侧橄榄耳蜗核 箭头 所示为皮层听放射,因此，可以推测在耳蜗信息传入部位就开始对言语进行编码和初级的识别。听神经病患者言语识别率下降程度与其纯音听力下降不成比例，这也许是原因之一。,临床上部分听神经病患者行耳蜗植入后言语识别率明显提高，可能的解释即：用有效的电刺激直接刺激了传入神经，取代了原不正常的的 IHC 下突触复合体间的化学传递，完成了耳蜗的部分言语编码功能。,突触复合体的特点 （二）,突触前膜

15、“快速可释放池”（readily releasable pool, RRP）的耗竭现象可能在听觉快速适应过程中起重要作用。,1. 实验证明小鼠耳蜗底回 IHC 的 25 个活动区中的每一个都可以以最快 2000 囊泡秒的速率在突触前膜快速释放递质。这么高的突触前膜融合速率显然可以满足听神经上最高频率的冲动发放。这些在快速相释放的突触囊泡组成了“RRP” 。,另有研究表明不仅内毛细胞 Ca2+ 通道是毛细胞频率调谐过程所必需的前题，而且某些毛细胞仅对某一频率范围的声刺激产生反应而表现出电位共振，这种电位共振依赖于 L 型 Ca2+ 通道与 Ca2+ 激活的 K+ 通道。这些 IHC 及突触前膜的

16、 “RRP” 和钙通道的特点为耳蜗的频率分析机理之一排放理论提供了重要依据，而频率分析又是言语识别的基础。,2. Moser 等人在突触前膜记录到反映 RRP 耗竭的 IHC 出胞速率减慢的现象，其时程与快速听觉适应的时程相似，且 RRP 恢复时程的两个阶段与听神经复合动作电位从适应中恢复的时程也相似。因此，突触前膜的RRP 的耗竭现象可能在听觉快速适应中起重要作用。而传入突触的突触抑制作用，即同侧橄榄耳蜗束的传出神经递质多巴胺的作用，可能是快速听觉适应的基础。,听觉适应现象是指在持续给声刺激时，听神经的冲动发放速率在开始时最大，然后很快降低，这实际是一种学习记忆的过程，而这个过程又是言语识别

17、的基础。所以听觉适应对言语的识别至关重要。,突触复合体的特点 （三）,IHC 拥有功能不同的活动区，它们分别与具有不同自主频率和阈值的听神经纤维形成连接，而活动区之间不同的释放特性可解释听神经纤维间自主频率的变化。已观察到功能不同的活动区 RRP 恢复动力学是有差异的。换句话说，与听皮层相似，耳蜗内毛细胞上也有空间分布特点，即位置编码作用，这也是耳蜗进行言语编码的基础之一 。,图3 听皮层表面的声音频率投射图（猫）数字表示该区细 胞反应的最优频率（KHz）。左下角照片示记录电极 所在位置（自梁之安）,为什么其他感音神经性聋言语识别率与纯音听阈成比例变化呢？,原因之一，可能此种感音神经性聋主要以

18、外毛细胞（OHC）损伤为主，对 IHC 及其突触复合体的结构并未伤及或伤及不多；当 OHC 损伤后，则只引起 IHC 及其传入复合动作电位（CAP）灵敏度下降。所以对耳蜗的言语编码功能影响不大 。,原因之二，听觉传入通路除了在耳蜗是单侧效应外，到橄榄耳蜗核换元后，其神经冲动就是双侧传入。若一侧的外侧丘系及其以上的听觉传导通路受损，对听功能不产生明显的障碍，但当损伤耳蜗传入神经时，其信息传入受到阻断，向上传入的双侧效应丧失，故产生明显的听觉障碍。正如单侧听神经瘤的病人，也可引起言语识别率下降与纯音听力不成比例的变化。如果中枢传入通路一侧的某部位损伤，不见得造成言语识别大幅度下降，原因在于有双侧效

19、应特性存在。,小 结,根据 IHC 下突触复合体的结构和功能，提示耳蜗传入通路（包括 IHC、突触、传入神经末梢）除具有频率分析的功能，如同听中枢一样，可能还存在较为复杂的言语时间、空间和强度编码的功能。如果听神经病的病人，其发病部位确定在耳蜗传入通路，除了纯音听力下降外，由于听力下降引起听皮层的言语识别率下降，还需加上耳蜗传入通路病变引起的言语编码功能下降，这两者之和就会造成言语识别率大幅度下降 。,第四部分听神经病发病机理, 听神经病的病因分析 （回顾）,听神经病的病因及发病机理尚无统一认识，迄今报道的病因有多种，可以是由非遗传因素导致的症状，也可以是综合症型的周围神经病的听神经病表现。,

20、 高胆红素血症，核黄胆及围产期窒息、缺氧等主要见于婴儿的疾病。,包 括：, 遗传性疾病：Charcot - Marie - Tooth（CMT）综合征，包括遗传性运动感觉神经病（HMSN）的两个主要亚型 CMT1/ HMSN I （脱髓鞘型）和 CMT2/HMSN II （轴突型），遗传性感觉自主神经障碍，Friedreich 共济失调性神经病，线粒体疾病。, 温度敏感性神经病：Starr 等研究了温度敏感性的听神经病，并确定了 3 例患儿发热致暂时性聋。认为这些患儿耳蜗外毛细胞功能正常，听神经功能异常出现传导阻滞，可能由于听神经的脱髓鞘病变所致。, 内耳自身免疫性疾病：如格林巴利综合征；顾瑞

21、等报道中枢性低频听力减退病例，有部分病例抗膜迷路蛋白抗体检查阳性，采用类固醇类药物治疗取得一定疗效 。, 特发性：Tapia 等研究一组听神经病患者，没有找到明确的病因，考虑为特发性。, 毒性代谢性疾病：如糖尿病、尿毒症、顺铂中毒等。, 感染性疾病：如脑膜炎、流行性腮腺炎等。, 伴发前庭神经病、周围听神经病： 有报道听神经病的患者伴有前庭神经病、视神经病或其他外周性神经病，可与其他外周神经病同时或先后发病。, 听神经病与遗传因素,多种遗传性神经疾病有类似本病的听力学特征，如神经性进行性肌萎缩综合征、遗传性感觉运动神经病、Friedreich 共济失调综合征、Leber 遗传性视神经病（lebe

22、rs hereditary optic neuropathy, LHON）、Waardenburg 综合征（waardenburg syndrome）等患者有听神经病表现。,myelin protein zero 基因是Friedreichs 运动性共济失调以及遗传性感觉运动性神经病的候选基因。,最近在中国的家系研究中发现非综合征性遗传性听神经病，有 X连锁、常染色体隐性遗传等不同的遗传方式。,美国 Omaha, Boys Town 国立研究医院Kelley 博士研究小组与其它三个分别为遗传学、神经病学、及遗传统计学研究小组成员合作发现了一个贡献于非综合症型隐性遗传性听神经病的相关基因 Oto

23、ferlin基因（OTOF gene），这是首次发现与非综合症型遗传性听神经病相关的基因。, 听神经病研究的 多种动物模型,1998 年 Harrison 予灰鼠颈内静脉注射卡铂，发现内毛细胞广泛损伤，外毛细胞存活；ABR 阈值显著升高，CM 和 OAE 正常。,1卡铂诱导内毛细胞损伤模型,2002 年 Schmiedt 将毒毛旋花甙 G 灌注于沙鼠圆窗膜表面，结果听神经复合动作电位（CAP）阈值升高甚至消失，DPOAE 不受影响；螺旋神经节细胞发生凋亡。,2毒毛旋花甙G诱导I型传入神经元损伤模型,2001年 Ahofors 应用磺胺二甲基嘧啶诱导隐形纯合子 Gunn 大鼠发生高胆红素血症，发

24、现其耳蜗微音电位（CM）正常，ABR 波幅降低。,3高胆红素血症模型,2002 年 Sawada 增加灰鼠肺生理性死腔造成慢性低氧模型，发现 ABR 阈值升高，瞬态声诱发耳声发射（TEOAE）和 DPOAE无改变；扫描电镜显示内毛细胞胞浆外溢、纤毛肿胀、紊乱，外毛细胞正常。,4慢性低氧模型,1999 年 Naito 报告“black tremor”是一种基因突变大鼠，它的中枢神经系统有脱髓鞘病变，其 ABR 波形异常，潜伏期延长，CAP 的 N1 潜伏期延长，CM 正常。,5脱髓鞘模型,1999 年 Matsuoka 用髓鞘蛋白 P0 诱导大鼠，ABR 潜伏期延长，阈值升高；组织病理学检查发现

25、病变集中在蜗神经和螺旋神经。,6P0蛋白诱导自身免疫性耳聋模型,我们实验室用谷氨酸行豚鼠全耳蜗灌流，发现 DPOAE 和 CM 几乎没有改变，而 ABR幅度下降、潜伏期延长、甚至无法引出，CAP 阈值升高、幅度下降。透射电镜观察发现内毛细胞及其下方传入神经纤维出现空泡，外毛细胞、传出神经纤维结构完整。,7谷氨酸介导内毛细胞/传入 神经损伤模型,本实验室工作,噪声暴露后 CM 和 CAP 的幅度均下降，并且 CAP幅度的下降程度远远超过 CM，当 CM 恢复后，CAP 仍有阈移，提示噪声不仅损伤外毛细胞，也可能累及内毛细胞及耳蜗传入通路（李兴启, 1991） 观察噪声暴露对豚鼠耳蜗内、外毛细胞的影响，电镜显示除外毛细胞出现空泡外，内毛细胞谷氨酸免疫金颗粒密度降低，同时内毛细胞下神经末梢有广泛空泡形成，从而推测内毛细胞谷氨酸过度释放，引起内毛细胞及其下传入神经末梢损伤 （谭祖林, 2002）,用谷氨酸行豚鼠全耳蜗灌流，发现 DPOAE和 CM 几乎没有改变，而 ABR 幅度下降、潜伏期延长、甚至无法引出，CAP 阈值升高、幅度下降。 应用高效液相色谱仪检测豚鼠噪声暴露耳与对照耳耳蜗