抗菌药物正确认识与合理使用

1、抗菌药物正确认识与合理使用,封宇飞 副主任药师（北京医院药学部） Tel内容,抗菌药物的发展史 应用现状 对策 合理使用,病 例,一儿童，连续用阿奇霉素注射液2个星期，致听力丧失，同仁医院就诊。,总共21名演员中有18人因药物致聋。在这18位聋哑演员中，绝大部分又都是在两岁前后，因为发烧时使用抗生素导致的耳聋。 羊城晚报,抗生素滥用的严重后果,国内每年有20万人死于药品不良反应其中的40死于抗生素滥用。,中国青年报 2009-01-12,抗菌药物的前世今生,抗菌药物发明前人类命运悲惨,传染病、感染性疾病对人类的摧残超过世界大战对人类造成的灾难。 1900年结核病大流

2、行，210万人死亡，相当于当时全球成年人口的一半，结核病成为“谈痨色变”的“白色瘟疫” 肺炎（病死率90%）在上世纪被称为“人类死亡的船长”,磺胺类(百浪多息),20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。 1939年，杜马克（德国人）被授予诺贝尔生物学及医学奖。,抗菌药物的辉煌发展史,青霉素的发现者-英国细菌学家弗莱明,1928年，弗莱明在一次实验研究中，由于没有盖好培养皿盖子，他发现葡萄球菌被青霉菌污染。使他感到震惊的是，葡萄球菌的生长明显收到抑制。,9,194O年，霍华德弗洛里(Howard Florey）和恩斯特钱恩（ Earnes

3、t Chain) 分离提纯青霉素成功，标志着人类进入抗生素时代。,由于青霉素的发现和临床应用，第二次世界大战中拯救了无数的伤兵员。这在当时成为了医学史的一项奇迹,10,三位科学家1945年获得诺贝尔生理学和医学奖,弗莱明 Sir Alexander Fleming 伦敦大学 （青霉素的发现）,弗洛里 Sir Howard Walter Florey 牛津大学 （青霉素动物试验）,钱恩 Ernst Boris Chain 牛津大学 （青霉菌培养、分离、 提纯、强化）,11,50年代: 链霉素、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素。 由于链霉素治疗肺结核非常有效，它的发现者

4、S.A.瓦克斯曼在1952年获得了诺贝尔奖。,12,60年代: 1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核 6-氨基青霉烷酸(6-APA) 成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。 70年代: 第一、二代头孢菌素迅速发展，并出现广谱强效酰脲类青霉素类。甲硝唑被应用于抗厌氧菌感染。,6-APA,80年代: 第三代头孢菌素类迅速发展、非典型-内酰胺类（如单环类、-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、头孢烯类等）相继上市，氟喹诺酮类药物新品种问市。 90年代至今：针对细菌耐药性开发新品种，主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药物。第四代头孢菌素类、新一代大环内酯类、第四代氟喹诺

5、酮类药物上市。,抗生素（ antibiotics ）,抗菌药物（ antibacterial agents 或antibacterials ）,抗微生物药（ antimicrobial agents 或antimicrobials ）,抗感染药物（ anti-infective agents或antiinfectives ）,化疗药物（ chemotherapeutic agents ）,概念从属关系,+ 人工合成 药物 （抗菌活性）,+ 抗病毒 药物,+ 抗寄生 虫药物,+ 抗肿瘤 药物,青霉素+头孢菌素,青霉素类： 青霉素、阿莫西林、氨苄西林 头孢菌素类： 头孢氨苄、头孢呋辛、头孢噻肟、头

6、孢匹罗 氨基糖苷类： 链霉素、庆大、丁胺、阿米卡星、异帕米星 大环内酯类： 红霉素、阿奇霉素 四环素类： 四环素、多西环素、米诺环素 氯霉素类： 氯霉素 林可酰胺类： 林可霉素、克林霉素 多肽类： 万古霉素、多粘菌素、磷霉素、制霉菌素等 碳青霉素烯类：亚胺培南、美罗培南 合成抗菌药物：磺胺类、喹诺酮类类、呋喃类、硝基咪唑类、噁唑 烷酮类 抗真菌药： 氟康唑、伏立康唑等。,抗菌药物包括,16,我国抗菌药物市场总体情况,百分比(%),-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂,头孢菌素类比例： 一代头孢菌素类 8% 二代头孢菌素类 8% 三代头孢菌素类 21%,头孢菌素类为使用量第1位的抗菌药物，三代头孢菌素为

7、使用量最大的头孢菌素类，而喹诺酮类占到7%,Data Source: IMS 2010 1-12月 IMS：IMS China目前能够提供全国医院市场以及零售药市场的市场数据；医院入选标准：仅入选大于100张床位医院、排除中医院、排除零售药店,7%,7%,14%,38%,21%,喹诺酮类药所占比例已逐年下降,17,我国排名前十位抗菌药物(化学名),三代头孢菌素头孢克肟为使用量第1位的抗菌药物，喹诺酮类使用最多是左氧氟沙星，占7%,Data Source: IMS 2010 1-12月 IMS：IMS China目前能够提供全国医院市场以及零售药市场的市场数据；医院入选标准：仅入选大于100张床

8、位医院、排除中医院、排除零售药店,18,抗菌药物使用的现状,中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物。,门诊临床抗菌药物使用现状,综合性医院门诊抗菌药物使用率达37%以上; 门诊上呼吸道病毒感染抗菌药物使用率达78%以上; 呼吸道感染占门诊抗菌药物使用总量的80%以上; -内酰胺类抗生素和氟喹诺酮使用最普遍,占75%,以口服为主。,（中国抗感染化疗杂志 2003；3（1）：61-62）,住院病人抗菌药物使用现状,住院病人抗生素使用情况调查,1995年中华医院感染管理专业委员会调查资料,美国使用率 20% WHO调查 30%,一级医

9、院 90% 二级医院 80% 三级医院 70%,肯德“鸡”事件,从孵出到端上餐桌，只需要45天,中国每年46.1%抗生素用于畜牧养殖业。抗生素的滥用在全世界的养殖业都是非常普遍的，但在中国显得更为严重。经常使用含抗生素的“有抗食品”，消费者的耐药性也会不知不觉增强，等于在人体内埋下一颗“隐形炸弹”。,根据卫生部调查发现，近年来每年生产抗生素原料大约21万吨，除出口3万吨外，其余均在国内自用，人均年消费量达到138克左右，是美国人均用量13克的十倍。而这之中就有超过1/3是通过鸡鸭鱼肉等肉食性食品进入人体。,抗生素是把双刃剑，在为人类造福的同时，也给人类带来了很大的麻烦。 滥用抗生素将会破坏体内

10、的正常菌群，使病菌耐药性增强而导致疾病无药可治。 如肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺类药物都很敏感，现在却产生了多种耐药菌株。40年代每天4万单位青霉素，用4天就足以对付最严重的链球菌感染。到了90年代，每天2400万单位，仍不能保证将细菌全部杀死。,27,新出现或“卷土重来”的感染,HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病 肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 耐苯唑青霉素的金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE）、耐万古霉素肠球菌（ VRE ）、耐青霉素类的肺炎球菌（PRSP）、 G 杆菌超广谱-内酰胺酶(ESBL)、多重耐药结核菌（MDR-TB） 非典型性肺炎、马尔堡病毒,中国

11、73.9%,全球肺炎链球菌对大环内酯的耐药形势严峻,Erythromycin resistant (MIC 1 mg/L).,1、PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001. 2、song AAC 2004,细菌耐药已成为严重的临床和社会问题,常见细菌的耐药率迅速广泛上升，且以每年5%速度递增 有的新药还没上市就出现了耐药（交叉耐药） 全球每年新发肺结核800万，死亡250万 全球每年新发肺炎脓毒症1800万，死亡720万,人类研发新抗菌药物的速度 远远低于细菌产生耐药性的速度,1983-1987: FDA批准上市16个 2003-2007: 6个(1个

12、外用) 2008-2013: 仅3个,33,Infectious Diseases Society of America(IDSA).Clinical Infectious Diseases 2011;52(S5):S397S428.,2011年IDSA发表最新评论,34,2011年，WHO世界卫生日主题为“抗菌素耐药性”,2011年,2005年 珍爱每一个母亲和儿童,抗菌素耐药性： 今天不采取行动，明天就无药可用,2006年 通力合作，增进健康,2007年 国际卫生安全,应对气候变化，保护人类健康,城市化，公共卫生面临的一个挑战,2008年,2009年,2010年,拯救生命，加强医院应对紧急

13、情况的能力,WHO世界卫生日主题,35,抗菌药物的选择性压力SELECTIVE PRESSURE OF ANTIBOTICS,嘿，我们只吃绿虫子！,1,敏感菌,耐药菌,死菌,细菌耐药性特点,多重耐药(Multidrug Resistance, MDR） 定义：对3种或3种以上不同种类的抗菌药物耐药称为多重耐药 泛耐药 (Pandrug Resistance, PDR) 定义：对现有的（或可获得的）所有抗菌药物耐药，称为泛耐药。 交叉耐药(Cross resistance) 定义：病原体对某种药物产生耐药性后，对作用机制相同的其它药物也出现耐药的现象。,41,抗菌药物使用方面存在的问题,医务人员

14、专业知识结构的缺陷； 药剂人员没有参与抗菌药物使用的指导； 医院管理缺乏有效监管措施； 医德医风不良； 其他。,医务人员专业知识结构的缺陷,基本概念不清： 抗感染药物的概念不清 使用剂量越大效果越好 耐药问题可以通过提高使用剂量解决 有些药小剂量使用，慢慢用，毒性小 不知道抗菌药有抑菌和杀菌之分,医务人员专业知识结构的缺陷,盲目用药 不知道或者不重视本科、本院、本地区细菌耐药情况 长期“经验用药”，不作标本培养和耐药试验 药物说明书决定一切：对药物特性和作用机制不甚了解 不熟知抗菌药物的不良反应（除了青霉素） 外科预防用药时间过长、“档次”过高,临床上最困难的用药决策抗感染治疗选择,是否进行抗

15、感染治疗？（是感染性疾病吗） 用哪一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染） 用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染） 细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何） 用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD） 静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）,临床上最困难的用药决策抗感染治疗选择,药物能达到感染部位吗？（肺、脑脊液等药物的组织浓度） 人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用） 没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析） 用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题） 会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响） 会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）

16、 ,药剂人员没有参与抗菌药物使用,药剂人员与临床用药严重脱节：发药成为唯一的工作 药剂人员药剂知识严重老化，或水平参差不齐，根本无法介入临床用药过程 没有审方过程，把关无从谈起,医院管理缺乏有效监管措施,没有建立合理使用抗菌药物的组织机构 没有建立合理使用抗菌药物的规章制度 追求药物用量，利益最大化 缺乏解决医德医风问题的有效措施,其 他,患者的依从性不良 患者或其家属的不合理要求 医药代表不实宣传的误导作用,滥用误区,抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 以广谱抗菌药对付常见感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 个人老经验就是真理,休息一会儿.,对 策,卫生部将在全国整治滥用抗菌药物问题,卫

17、生部将组织专项检查组，不定期对全国部分医疗机构的处方、医嘱抗菌药物使用情况进行飞行检查。对于检查结果不合格的医疗机构，将进行全国通报，并协调地方政府给予机构主要负责人和有关当事人诫勉谈话或行政处分。, 限制处方权 加大处理力度 结果公示 评审挂钩,卫生部抗菌药物临床应用指导原则（2004年） 卫生部抗菌药物临床应用管理办法 （2012年） 医疗机构药事管理规定（2011年3月实施） 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发200938号,抗菌药物临床应用管理,限定医疗机构购用抗菌药物品种数量,三级综合医院、儿童医院不超过50种； 二级综合医院、口腔医院、肿瘤医院不超过35种

18、； 精神病医院不超过10种； 妇产医院（含妇幼保健院）不超过40种。,三代及四代头孢菌素（含复方制剂）：口服剂型不超过5个品规 注射剂型不超过8个品规； 碳青霉烯类：不超过3个品规； 氟喹诺酮类：口服剂型和注射剂型各不超过4个品规； 深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品种。,限定医疗机构购用抗菌药物品种数量,抗菌药物临床应用管理,经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。,非限制使用,与非限制使用级抗菌药物相比较，该类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制级药物使用。,限制使用,1.具有明显或严重不良反应2.需要加以保护以

19、免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物 3.新上市不足五年的抗菌药物，其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物的； 4.药品价格昂贵的抗菌药物,特殊使用,实行抗菌药物分级管理制度,抗菌药物临床应用管理,对不同级别医务人员使用不同级别抗菌药物资格进行限定 中级以上专业技术职务任职资格-限制使用级 高级专业技术职务任职资格-特殊使用级 临床使用特殊使用级抗菌药物,紧急情况下，医师可越级使用抗菌药物，处方量限于1天,特殊使用,头孢吡肟、氨曲南 美罗培南、亚胺培南-西司他丁、比阿培南 万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺 两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑口服液、伊曲康唑注射液,

20、限制使用,非限制使用,哌拉西林钠舒巴坦钠、头孢他啶、头孢地尼；拉氧头孢 、头孢米诺 ；依替米星；阿奇霉素（注射） ；莫西沙星 ；氟康唑（注射）等,青霉素G钠、 头孢呋辛 、头孢克洛、头孢曲松、阿奇霉素（口服）、甲硝唑；奥硝唑 等,抗菌药物临床应用管理,重点加强类切口手术预防使用抗菌药物的管理和控制。 类切口手术一般不预防使用抗菌药物。 给药方法：术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时。,严格控制类切口手术预防用药，加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理,抗菌药物临床应用管理,抗菌药物临床应用管理,

21、氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染 其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。 应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。,严格控制氟喹诺酮类药物临床应用,每个月组织对25%的具有抗菌药物处方权医师所开处方、医嘱进行点评，每名医师不少于50份处方、医嘱。 点评结果作为科室和医务人员绩效考核重要依据。,抗菌药物临床应用管理,加强抗菌药物处方点评工作,加大监督管理力度，严肃查处抗菌药物使用不合理情况 建立抗菌药物应用情况排名、公示和诫勉谈话制度 与医院等级评审和重点专

22、科申报挂钩。,监督管理,抗菌药物的合理使用,Diagram 2,对临床微生物学的了解,对机体生理病理状态的了解,对抗菌药物的了解,Diagram 2,合理应用抗菌药物的三个要素,1常见致病菌的分类,革兰氏阳性菌 球菌:金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等 无芽胞杆菌：李氏杆菌属、猪丹毒丝菌等 产芽胞杆菌：炭疽杆菌、致病性梭菌等 革兰氏阴性菌 球菌：奈瑟菌属 杆菌：大肠杆菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌等 真菌 放线菌、白色念珠菌等,66,2临床标本的正确采集,部位准确： 痰清洁口腔，深咳肺部的痰 时间恰当： 痰、尿清晨 败血症为了提高阳性率，应在抗生素治疗前，病人寒战或高热时。 标本足量： 血培养成人810ml

23、，婴幼儿13ml 即采即送 ：2小时,3细菌药敏试验,（1）抑菌试验 琼脂扩散法 S（敏感）、I（中敏）、R（耐药） 稀释法 MIC （最低抑菌浓度） （2）杀菌试验 MBC （最低杀菌浓度） （3）血清杀菌试验,68,合理应用抗菌药物的三个要素,（一）对临床微生物学的了解 （二）对抗菌药物的了解 （三）对机体生理病理免疫状态的了解,1抗菌药物的分类及作用部位,70,有效组织浓度肺/支气管,几乎各类抗菌药物 氨基糖苷类：在呼吸道分泌物中易被灭活 -单独使用时，临床疗效低于药敏试验,有效组织浓度脑脊液,青霉素（） 氯霉素 磺胺类 头孢呋辛 头孢曲松 头孢噻肟 头孢他啶 头孢吡肟 美罗培南（） 万

24、古霉素 氟康唑,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：58-61,有效组织浓度胆道系统,哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸 头孢曲松 头孢哌酮/舒巴坦 亚胺培南 美洛培南,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：10,2常用抗菌药物的药效学特点,74,大环内酯类 ： 抗菌谱窄，与青霉素相似,3.抗菌药物的药代动力学,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE

25、或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、,多数-内酰胺类、,碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC, PAE T1/2，AUC/MIC,浓度依赖性,合理应用抗菌药物的三个要素,（一）对临床微生物学的了解 （二）对抗菌药物的了解 （三）对机体生理病理状态的了解,82,83,老年患者抗菌药的应用 妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用 新生儿、小儿患者抗菌药物的应用 肾功能减退患者抗菌药的应用 肝功能减退患者抗菌药的应用,老年人的生理特点及用药注意点,（1）老年人的生理、药理特点： 脂肪增多水份减少、药物在脂肪中浓度高 血浆白蛋白水平降低，游离药物多 心输出量减少、肝血流量减少 肾脏萎缩肝肾功能减退、药物半衰期增长 （2）老年人感染特点 易发生细菌感染 常见肺炎、尿感、胆道感染、 败血症 常见菌:G-杆菌、金葡菌、 肺炎链球菌、肠球菌、真菌,84,（3）老年人应用抗菌药物的注意点 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：大剂量青霉素易致青霉素脑病 避免使用肾毒性药物：氨基糖苷类、万古霉素 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) 不良反应多，且不易发现 肝肾清除减退剂量宜低、分次给药 注意全身状态心功能、水盐平衡,