病理生理学课件第十六章肝功能不全

1、肝功能不全,病理生理学教研室,病例: 患者，男，48岁，不睡，有时大声哭叫，打骂家人， 家人疑患者为精神病，要求住精神病科治疗。 既往史：7年前发现有慢性肝炎。未愈。 体检发现： 极不合作, T37.9，心率 96次/分，血压90/60mmHg， 肝病面容，巩膜、皮肤黄染，面部及上胸部有数个蜘蛛 痣，大小鱼际发红，腹呈蛙腹状，腹壁静脉曲张，有明 显移动性浊音，肝、脾触诊不满意，双下肢凹陷性水肿。,实验室检查： RBC：4.21012/L, Hb110g/L, WBC 5.0109/L， 分类正常，HBAg(+) ,血清胆红素65mmol/L，白蛋 白14.4g/L 球蛋白39.6g/L 血氨1

2、40g/dL。 住院当日突然呕血约150ml，血为暗红色、有血块、经止血不再呕血，但病人出现意识模糊，言语错乱，继之昏迷。经乳果糖灌肠、静滴精氨酸，鼻饲左旋多巴，2天后神志恢复。给予足够热量，高维生素，低脂肪饮食，限制水、钠摄入量、病情逐渐稳定。,诊断？,治疗是否合适？,第一节,机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能 障碍及脑性脑病等临床综合征。,肝功能不全(Hepatic insufficiency),各种病因,肝脏细胞严重损害,代谢、分泌、合成、解毒、 免疫功能发生严重障碍,肝功能衰竭(hepatic failure ),肝脏疾病的常见病因,营养性因素：饥饿、摄入亚硝酸盐、黄曲霉菌等。,生物性

3、因素: 寄生虫、钩端螺旋体、细菌、病毒。,化学性因素: 如四氯化碳、氯仿、磷、锑、砷剂 等，抗生素、中枢神经类药、麻醉 剂等。慢性酒精中毒,遗传因素：肝豆状核变性、半乳糖血症等。,免疫性因素：慢性活动性肝炎等。,肝脏细胞 肝实质细胞（肝细胞 ） 肝脏 肝非实质细胞：肝巨噬细胞（枯否细胞）、 肝星形细胞（贮脂细胞）、肝脏相关淋巴细 胞（Pit细胞）和肝窦内皮细胞。,肝脏功能： 在物质代谢中的作用 1、糖代谢 2、脂类代谢 3、蛋白质代谢 4、维生素代谢 5、激素代谢中的作用 生物转化作用 排泄作用,通过肝糖原的合成、分解与糖异生来维持血糖的相对浓度。受胰岛素及胰高血糖素的调节,有助于脂类的消化、

4、吸收； 是脂肪酸分解、合成、改造及酮体生成的主要场所； 合成脂蛋白的主要场所； 胆固醇代谢的主要器官。,合成多种血浆蛋白质， 氨基酸脱氨基、合成尿素解氨毒,吸收、贮存和转化作用,主要通过灭活激素发挥调节作用,非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和 结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增 加水溶性，易于随胆汁或尿液排出体外。,胆汁酸、胆红素等,当肝内脂类含量超过肝重的5%时，称为脂肪肝(fatty liver)。,那么肝功能障碍时会出现什么？,为什么？,1、代谢障碍Metabolic dysfunction （1）糖代谢障碍 表现：低血糖Hypoglycemia 机制： （1）大量肝

5、细胞坏死，肝糖原储备减少； （2）肝细胞内质网上葡萄糖-6-磷酸酶活性 降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍； （3）肝细胞灭活胰岛素的功能降低。,（2） 蛋白代谢障碍： 表现：低白蛋白血症Hypoproteinemia （血浆胶体渗透压下降，运输功能下降） 机制：肝细胞合成白蛋白albumin的能力下降,2 、水、电解质代谢紊乱 （1）肝性腹水 机制：门脉高压 血浆胶体渗透压下降 淋巴回流受阻 钠水潴留 肾小球滤过率GFR下降 醛固酮增多 心房利钠肽降低,（2）电解质代谢紊乱 低钾血症Hypokalemia, 机制：肝细胞对醛固酮的灭活能力下降； 肝性腹水时，有效循环血量 醛固酮分泌 低钠血症h

6、yponatremia 机制：有效循环血量 ADH的分泌 和灭活 水潴留 稀释性低钠血症 钠水潴留 稀释性低钠血症 低Na+血症时，水进入细胞内，引起细胞水肿。,3、胆汁分泌和排泄障碍 表现：黄疸jaundice 机制： （1）白蛋白降低，非脂型胆红素的运输障碍 （2）肝脏对非脂型胆红素摄取、结合障碍； （3）肝细胞转化非脂型胆红素的能力下降； （4）肝脏对胆汁排泄障碍。 表现：胆汁淤滞Intrahepatic cholestasis 机制：胆汁酸（胆汁酸是胆汁流的重要驱动 力）的摄入、运载、排泄障碍。,4 、凝血与纤溶障碍 表现：诱发DIC 机制：凝血因子合成减少 重要的抗凝物质（蛋白C、抗

7、凝血酶）合成下降 纤溶酶原、抗纤溶酶合成下降 激活的凝血因子和纤溶酶原激活物灭活减少,5、生物转化功能障碍 （1）药物代谢障碍 （2）解毒功能障碍 （3）激素灭活功能减弱,1、很多药物可损害肝细胞，同时损害的肝细 胞也降低了对药物的代谢能力； 2、白蛋白减少，血中游离的药物增多； 3、肝硬化侧支循环的建立使药物免于被细胞 代谢。,肝脏的解毒功能降低及侧支循环的建立,灭活胰岛素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降,（二）肝枯否细胞与肠源性内毒素血症： 1、来源：枯否细胞存在于肝窦内的巨噬细胞，来源于 骨髓及血液中的单核细胞 2、作用： （1）吞噬、清除来自肠道的异物、病毒细菌等 （2）监视、抑

8、制、杀伤肿瘤细胞 （3）清除衰老、破碎的红细胞 3、对肝细胞的损害（Kupffer细胞被激活） （1）产生活性氧杀灭细菌，同时可损害肝细胞； （2）可产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，损伤肝脏 （3）释放组织因子，启动凝血系统 4、肠源性内毒素血症,1、 肝脏枯否细胞吞噬功能障碍； 2、 门-体分流使肠道毒素直接进入体循环； 3、 内毒素从结肠漏出过多 4、 肠道内毒素吸收过多 5、 内毒素的清除减少,（三）肝星形细胞与肝纤维化 1、作用： 肝星形细胞沿肝窦内皮细胞的外侧面伸出树枝状突起，包围肝窦内皮细胞，也与肝细胞相连。其胞体可以舒缩，使肝窦内径发生改变调节肝窦血流。 2、肝硬化的形成：

9、 正常肝脏，星形细胞处于静止期，肝脏受损后，在坏死灶内及周边区星形细胞被活化，使肝脏纤维化。,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍 特点：可产生抗凝因子，但其血栓调节蛋白表达低下，易凝血。缺乏基底膜，并有许多小孔，有利于物质交换。 肝窦内皮细胞损伤，产生一些生物活性物质和细胞因子，造成肝细胞损害,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞(liver-associated lymphocytes, LAL) 粘附在肝窦壁的淋巴细胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子等物质。 慢性肝炎时，LAL可通过粘附分子粘附于肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的肝细胞，也可对肝脏造成一定的损伤。,腹水,第二

10、节 肝性脑病 （hepatic encephalopathy) 概念、分类、分期 发病机制 影响肝性脑病发生的因素 肝性脑病治疗的病理生理学基础,一、概念、分类与分期 1、概念： 肝性脑病（hepatic encephalopathy)：继发于严重肝病的一系列神经精神综合征。 2、分类： 可分为内源性和外源性。 或分为急性、亚急性及慢性 3、分期,第一期（前驱期）：轻微的精神神经症状，少数人可出现扑翼样震颤。 第二期（昏迷前期）：精神症状比较明显，精神错乱、睡眠障碍、行为失常，扑翼样震颤极易引出并波及大关节。病理反射多（+），脑电图异常。 第三期（昏睡期）：有明显昏睡和精神错乱，肌张力增高，木

11、僵，病理反射（+），脑电图异常。 第四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒。,肝性脑病各期的临床表现,性格、行为改变,扑翼样震颤,精神失常、意识障碍,昏迷,二.肝性脑病的发病机制 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说 综合学说 .,（一）氨中毒学说,氨中毒(ammonia intoxication)学说 提出这一学说的依据： 1.肝硬化患者高蛋白饮食或摄入较多含氮物质 （铵盐、尿素）易诱发肝性脑病; 2.大约有80%肝性脑病患者血氨升高。说明血氨 升高与肝性脑病的发生有密切关系。 3.用降低血氨的办法，脑病缓解； 4.给门体分流术后的狗喂饲肉食，可诱发肝性脑 病。 提

12、出“氨中毒学说”,血氨的来源与去路： 肠道细菌 门静脉 1.肠道食物蛋白 NH3 尿素 肾脏排出 2.肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产NH3 3.肾(肾小管上皮细胞的谷氨酰胺分解产生),鸟氨酸循环,肝,氨的生成与清除示意图,氨基酸,尿素,鸟氨酸 循环,肠,肌肉,血,肝,肾,NH3的生成 NH3的清除,1.血氨水平升高的原因 （1）尿毒合成不足,氨的清除不足 肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟 氨酸循环受阻，NH3转变为尿素的过程障 碍；ATP供应减少；侧枝循环形成、门-体 分流术，使NH3绕过肝脏入血。,（2）氨的产生过多 上消化道出血 肠道细菌 血液蛋白质 NH3 肝硬化时胃肠道功能紊乱，未消化的

13、蛋 白质 细菌生长活跃，产NH3 合并肝肾综合征 血尿素 弥散到胃肠道 尿素酶 尿素 NH3 肌肉震颤产生NH3 .,血氨升高的原因,脑,清除不足,生成增多,鸟氨酸 循环,NH3,肠细菌,尿素 氨基酸,尿素酶,尿素,2.氨对脑组织的毒性作用 正常NH3在血液中（弱酸）以NH4+存在，不易通过血脑屏障，当NH3后NH3可自由通过血脑屏障，另外当通透性增高时NH3也可易通过血脑屏障。可出现以下作用： （1）干扰脑组织的能量代谢： 主要是干扰葡萄糖生物氧化的正常进行。,氨对脑组织的毒性作用,NH3 +a-酮戊二酸 NH3+谷氨酸 谷氨酰胺 消耗a-酮戊二酸： ATP 消耗NADH： ATP 消耗AT

14、P： ATP,NADH,ATP,(2) 使脑内神经递质发生改变 （谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨酰胺、r-氨基丁酸等抑制性递质增多） 1） 氨抑制丙酮酸氧化脱羧过程 丙酮酸 乙酰COA + 胆碱 乙酰胆碱,NH3,r-氨基丁酸转氨酶 3）r-氨基丁酸 琥珀酸,谷氨酸,NH3,2） NH3 + 谷氨酸 谷氨酰胺,K+,Na+,NH3,NH3,（3）氨对神经细胞膜的抑制作用 1） 氨干扰神经细胞膜Na+ - K+ ATP酶活性， 2） 氨可与钾离子竞争通过细胞膜上，细胞内缺钾。,用氨中毒学说难以解释的事实： 1、肝性昏迷患者约20%血氨是正常的，有的肝硬 化患者血氨很高但不发生昏迷 2、有

15、些病人在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经 处理后血氨转为正常时症状无好转 3、暴发性肝炎病人，减氨疗法无效果,（二）假性神经递质学说,假性神经递质学说 (false neurotransmitter hepothesis) 由于Parkes在1970年报道左旋多巴治疗肝性昏迷获得成功，其后Fischer等提出假性神经递质学说。该学说认为，肝性脑病的发生是由于假神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍。,网状结构位于中枢神经系统的中轴位置，对维持大脑皮层兴奋和醒觉有特殊作用。,脑干网状结构的主要机能 1.觉醒与睡眠的调节 2.注意力 3.调

16、节肌肉张力 4.呼吸调节 5.心血管反射中枢 6.呕吐中枢,病变时可能出现的临床表现 1.意识障碍 2.幻觉 3.眩晕 4.眼球运动障碍 5.循环功能障碍 6.呼吸功能障碍 7.呃逆,多巴胺 去甲肾上腺素,苯乙醇胺 羟苯乙醇胺,脑干网状结构,觉醒,觉醒障碍 嗜睡 昏迷,竞争,皮层,网状结构示意图,生理,肝性脑病,正常及假神经递质,去甲肾上腺素,苯乙醇胺,多巴胺,羟苯乙醇胺,肠,苯丙氨酸 酪氨酸,苯乙胺 酪胺,苯乙胺,酪胺,单胺氧化酶,氧化分解,侧 枝 循 环,肝,血液,脑,酪胺,苯乙胺,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺, -羟化酶,（三）氨基酸失衡学说,正常情况下 血浆支链氨基酸(BCAA) : 亮氨酸、

17、异亮氨酸、缬氨酸 芳香族氨基酸(AAA) : 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 BCAA / AAA = 3 - 3.5。 肝性脑病时 BCAA / AAA = 0.6- 1.2。,.为什么比值降低呢？ ( ) . 肝功能障碍时, 对胰岛素的灭活减少。 胰岛素 肌肉分解、利用BCAA ( ) 肝功能障碍胰高血糖素灭活减少， 胰高血糖素 组织蛋白分解代谢 使大量AAA 从肝脏和肌肉释放入血 ( ) . 肝功能障碍, AAA在肝转化能力,BCAA,AAA,AAA,2. 氨基酸失衡与肝性脑病 支链氨基酸与芳香族氨基酸 同一个载体,支链氨基酸,芳香族氨基酸,苯丙氨酸,苯乙胺,苯乙醇胺,酪氨酸,芳香族氨基 酸脱

18、羧酶,酪胺,-羟化酶,羟苯乙醇胺,酪氨酸 羟化酶,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,多巴 脱羧酶,-羟 化酶,色氨酸,5-羟色胺,血浆,色氨酸羟化酶,脑,苯丙氨酸羟化酶,血脑屏障,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说 不能解释的现象 1、在动物实验中，使正常大鼠脑的多巴胺和去甲肾上腺 素减少，动物仍然清醒。 2、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。 3、给某些肝性脑病的肝硬化患者输注BCAA，脑病未见明 显改善。,（四）GABA学说,1980年在家兔实验性肝性脑 病中发现血清GABA水平升高， 在发生肝性脑病的动物和患者均 发现GABA受体数量增多。,血清GABA主要来源于肠道，经门静脉入

19、肝被清除。 正常情况下，血清GABA不能通过血脑屏 障，但实验发现肝功能衰竭（血脑屏障通 透性增强）时GABA通过血脑屏障进入脑 组织增多。进入脑组织的GABA与突触前 后神经元的特异性GABA受体相结合而发 挥其抑制作用.,Cl-,GABA,脑神经元突 触前后膜上 GABA受体,血脑屏障,肝解毒,含硫化合物,升高可从呼吸道排出,肝臭,抑制尿素合成,抑制线粒体的呼吸过程,抑制Na -K-ATP酶活性,肠道细菌,严重肝病,正常,2、脂肪酸,肝清除,抑制神经细胞Na-K-ATP酶活性,3、酪氨酸 酚 肝解毒 4、色氨酸 吲哚、甲基吲哚 肝解毒,正常,严重肝病,可引起肝性脑病,三、肝性脑病的影响因素

20、,1、氮的负荷增加 外源：上消化出血，过量蛋白饮食，输血 内源：肝肾综合征等所致的氮质血症、低钾性 碱中毒或呼吸性碱中毒、便秘、感染等 内源性氮负荷过重,2、血脑屏障通透性增加 TNF-可使血脑屏障内皮细胞骨架重组，使其通透性增高。 IL-6也可使血脑屏障的通透性，增强氨的弥散效果 严重肝病患者合并的高碳酸血症、脂肪酸以及饮酒等也可使血脑屏障通透性增高,3、脑敏感性增高 严重肝病患者，体内各种神经毒质增多，在毒性物质的作用下，脑对药物或氨等毒性物质的敏感性增高。因而当使用止痛、镇静、麻醉以及氯化铵等药物时，则易诱发肝性脑病。 感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒性物质的而诱发肝性脑病,四、

21、肝性脑病防治的病理生理基础 （一）防止诱因1、减少氮负荷：严格控制蛋白摄入量氮负荷，以糖 为主供应能量。 2、避免饮食粗糙质硬，防止上消化道大出血。3、防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内 4、注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发肝 性脑病 5、由于患者血脑屏障通透性增强、脑敏感性增高， 用药要慎重。,（二）降低血氨： 1、口服乳果糖：一方面导泻，减少毒 素产生和吸收。另一方面肠道 PH，NH3NH4+，吸引血NH3向 肠道扩散。 2、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，特别 是要注意纠正碱中毒 3、应用谷氨酸结合氨、精氨酸维持鸟氨酸 循环，降低血氨。 4、口服新霉素等抑制肠道细菌，减少产氨。,（三）其他治疗措施 可口服或静注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，纠正氨基酸的不平衡。可给左旋多巴，促进患者清醒。 临床上也配合采取一些保护脑细胞功能、维持呼吸畅、防止脑水肿等措施。 （四）肝移植,第三节 肝肾综合征 （hepatorenal syndrome, HRS） 概念：是指肝硬化失代偿期或急性重症