细菌耐药与抗菌药物合理使用的原则

1、细菌耐药与抗菌药物合理使用的原则,抗菌药物耐药-全球性的问题,mrsa,mbl,visa,vrsa,prp,esbl,vre,1961,1967,1983,1986,1988,1996,2002,所有-内酰胺类,青霉素,三代头孢菌素,碳青霉烯类,万古霉素,万古霉素和替考拉宁,万古霉素和替考拉宁,出现 扩散,细菌耐药机制,pbp,pbp,pbp,g,g,g,plasmid,ab,ab,iii通透性降低,i 抗菌药物钝化,iv主动外排,抗菌药物钝化酶,ii 抗菌靶位变异,细菌耐药形成 .耐药基因 自发突变 基因转移 .耐药亚群筛选 抗生素选择性压力,耐药出现,新抗生素,抗生素滥用,使用,怪圈,抗生

2、素循环应用与耐药,抗生素选择性压力-耐药菌株过度繁殖,抗生素导致细菌耐药,最主要：增加选择性压力 次要：去阻遏突变 不肯定（很少）：促进基因突变或耐药基因转移,抗生素选择性压力,反映抗生素使用强度与耐药菌株之间的宏观关系 美国每年抗生素处方1.6亿份，用量2.5万 吨，50%为动物、农业和水产养殖业使用。 在2.75亿人口中，平均每100人处方抗生 素30份，用量达4.1公斤。大约有半数用 药不合理。 中国年产抗生素原料大约21万吨,除去出 口,其余18万吨在国内所用(医疗和农业), 人均消耗138克,是美国人的10倍 (中国新 闻周刊 2009.3.30) 。,我国现状：抗菌药物使用率,我国

3、2002年调查：178所医院住院病人抗菌药物横断面使用率为56.93% 国外发达国家医院的报道25%-40% 意大利一医院抗菌药物横断面使用率 为40.9% 西班牙1990-1997年连续8年的调查结 果显示抗菌药物横断面使用率为33.8%- 36.8% 国际平均值约为30 （who调查结果）。,我国抗菌药物使用强度,按照who推荐的药物应用日处方协定剂量 （defined daily doses ddd ）计算： 我国121家医院 2007年 76 ddd/100 人/天（平均每天100名住院患者消耗76份 抗菌药） 欧洲15个国家 2002年 21 ddd/100人天 土耳其15个医院 2

4、003年 52.64 ddd/100 人/天,当前抗菌药物应用中的存在问题,1用不用？ 指征不严“滥”： 发热、上感、其他病毒性疾病麻疹、水痘、 肝炎等 昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、肿瘤、 激素应用、粒减等 不恰当的术前预防用药 “保险系数”?,金葡菌青霉素g 大肠埃希菌哌拉西林 老人头孢唑啉 幼儿氟喹诺酮类 青霉素+头孢唑啉 三代头孢+左氧氟沙星 “越新越好” ?,2用什么？ 概念不清“乱”：,给药途径不当 剂量偏大 疗程偏长 “朝令夕改”,3怎么用？ 用法不当“粗”,临床抗生素不合理使用,不确当的预防性使用 无指征的治疗性使用 不必要的使用广谱抗生素和联合用药 缺少细菌学和药敏知识的

5、不确当经验性用药 缺少抗生素知识的不确当用药选 择和给药方 抗生素疗程过长,合理用药的定义（who,内罗毕,1995）,病人接受的药物切合其临床需要，剂量确当，疗程足够， 价格低廉。,合理用药：一般原则和个体化,个体化给药 每一种药物与每一 位患者间的 “适配度” 5r原则：right drug to the right patient in the right dose by the right route at the right time。（按正确的 途径在恰当的时间对适 当的病人按正 确的剂量使用正确的药物）,抗生素合理使用,在有明确指征下，选择适宜药物，并采用 适当的给药途径、剂量和

6、疗程，最大限度 的发挥药物的治疗和预防作用，以达到杀 灭病原体和(或)控制感染的目的，同时采 用各种相应措施防止和减少各种不良反应 的发生。 戴自英:实用抗菌药物学，1992,抗生素应用:合理or优化?,合 理 优 化 目消除感染 尽可能优良的疗效 标治愈患者 避免和防止耐药 依 防止不良反应降低用 费 据mic pk/pd,人群抗生素使用强度与选择耐药影响因素,stuart levy 提出选择耐药 “阈值”理论： 个人与整个人 群不同，不同人群之间也不同; 抗生素品种与细菌耐药关系不尽一致。 chunha提出根据抗生素发生耐药的可能性分为： 高耐药潜能（potential）药物：氨苄西林、庆

7、大霉素、四环素、环丙沙星、亚胺培南、头孢他啶 低耐药潜能药物：呋喃坦啶、哌拉西林、阿米卡星、 多西环素、米诺环素、头孢吡肟、美罗培南 结论： 抗生素使用导致耐药的程度很难确定，不能根据 抗生素的应用情况预测细菌对特定药物的耐药水平。 ann intern med 2001; 134: 298 med clin north am 2001; 85: 43,降低肺炎链球耐药的可能措施,合理用药运动 芬兰：90年代初发布减少门诊应用mal ，5年间处方量减少42 ，a组溶血性链球菌对mal耐药率下降48 冰岛：90年代起4年间用抗生素日应用 数减少9，1993 1994年pnsp下降6， 儿童携带p

8、nsp减少25 美国：不能评价,在美国合理用药运动对肺双耐药的影响,研究者 干预时间 地区 抗生素处方 pnsp分离率 减少() （%） gomzales等 4m colorado 24 不能评价 finkelstein等 1y massachusett 1216 不能评价 s,washington belongia等 4m wisconsin 1123 无显著改变 hennessy等 6m(初次干预) alaska 22 降低9 hennessy等 6m(扩大干预) alaska 25 无显著改变 perz等 1y tennesse 11 无显著改变,抗菌药物耐药的基本规律,1.只要足够时间

9、和应用足够多都会出现耐药 2.耐药呈进行性 - 低水平、中水平到高水平 3.耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药 4.一旦出现耐药，则下降和消失很慢 levy sb. nejm, 1998,抗菌药物政策,抗菌药物控制（监管） 1.限制不合理应用 2.优化抗菌药物应用 监管目标 1.临床最佳疗效 2.防止和减少耐药 3.降低费用,抗菌药物政策,限制抗菌药物使用降低耐药目前尚无 高级别循证医学证据。 “希望抗菌药物政策完全杜绝耐药性的发展是不现实的” (davey pg)。 但是没有证据并非没有效果，因此决不应该否定抗菌药物政策的制定和执行。,抗菌药物监管导向的方法比较,策略 方法 人员 优点

10、缺点 教育 培训 全员 接受观点 被动 方集 分级 医生 直接控制 自主差 评估 调查 药师 个别教育 遵从差 干预 病区 药师 有效 难度大 电脑处方 整合 委员会 管理 投入大 ,电子处方,电子处方系统,患者治疗,入院患者,感染者,反馈,临床情况（病史体检） 实验室检查 细菌学检查 特殊情况 住院情况,药物信息 药物相互作用 药物供应情况 药物政策 药物耐药情况 用药指南,who防控细菌耐药行动 计划2009,1.减少抗生素在动物中的应用； 2.开展耐药监测； 3.合理应用抗生素规范及其教育； 4.研究和发展新药； 5.感染控制。,抗菌药物应用基本原则,1.及时确立感染及其病原学诊断，在获

11、得病原学确诊前及时给与初始经验性治疗 2.熟悉各种抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、药代动力学特点、不良反应及适应症 3.临床病情严重程度评价与判断 4.注意患者生理、病理及免疫状态 5.制定适当的给药方案 （pk/pd） 6.严格掌握抗菌药物联合应用的指征避免过分依赖抗菌药物 7.适时评估抗菌药物疗效与调整药物调整 8.合理掌握抗菌药物疗程,重点讨论,经验性抗菌治疗 联合治疗 抗菌治疗疗程 mdr感染的治疗,什么是经验性治疗 （empiric therapy）,指在尚未或未能获得病原学诊断情况下，参考下列信息和知识而实施抗菌治疗。经验性治疗的经验决不是个人的狭溢经验 某类（种）感染病原谱及其流行病

12、学分布规律和 相关危险因素 临床病情；严重程度、免疫状态、用药限制因素 （肝、肾功能）。 抗生素知识 地区耐药情况 指南和循征医学证据,经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的,1.临床微生物诊断技术的障碍 2.某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本 3.临床感染本身的复杂性和某些不确定性 4.为改善预后，任何感染特别中、重症感染都必须及早抗菌治疗,经验性抗菌治疗的不足,1.抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费 2.临床判断与决策难度大，受个人 因素影响 3.给不规范行为留下空隙,经验性治疗需要改善,1.经验性治疗是将理论运用于临床实践的智慧和能力的综合体现，较靶向治疗更具

13、挑战和难度。不应对经验性治 疗发表不负责任的责难。 2.抗菌治疗不应停留在经验性治疗的水平，需要改善，更需要向靶向治疗转化。 3.提倡经验性治疗与靶向治疗的结合和 统一。核心是病原学诊断。,经验性治疗 “大万能”,1.病原谱及其分布频率 全覆盖or重点有限覆盖？ 2.关键 -某类（种）病原体感染危险因 素的评估 -将流行病学（群体）应用于临 床（个体）,严重脓毒症/脓毒症休克的抗菌治疗,覆盖gnb ：院内感染， 粒减免疫抑制 慢性器官衰竭 覆盖gpc ：mrs高流行（医院或社区） 静脉导管感 hap/vap 真菌 粒减伴发热 抗菌无效的其他免疫抑制感染 长期广谱抗生素治疗 真菌培养阳性 sep

14、sis hand book 2007, p.123,特定细菌感染风险的危险因素,耐药肺炎： 年龄65岁；近3月内接受-内酰胺类抗生素治疗；酗酒；多种临床合并症； 免疫抑制性疾病（含使用糖皮质激素治 疗）；接触日托中心的儿童 肠道g-杆菌： 居住在养老院;心、肺基础病;多种临床合并症;近期应用过抗生素治疗 铜绿假单胞菌： 结构性肺疾病(如:支气管扩张、肺囊肿、 弥漫性泛细支气管炎等);应用搪皮质激素(泼尼松10 mg/d);过去1个月中广谱 抗生素应用7 d;营养不良;外周血中性粒细胞计数1 x 109 /l 中华结核和呼吸杂志，2006年10月第29卷第10期,意大利udine教学医院： va

15、p经验性抗mrsa治疗,入住icu7d 先期抗菌治疗 65岁 金葡携带 涂片见g+球菌 严重脓毒症/脓毒症休克 2项：加入抗mrsa经验性治疗,重点讨论,经验性抗菌治疗 联合治疗 抗菌治疗疗程 mdr感染的治疗,联合抗生素治疗的适应症,1.增加覆盖的有效性（面对耐药增加） 协同或相加作用 防止抗药性的产生（?) 多种細菌感染 严重感染症的经验性疗法 2.联合抗生素治疗可能的弊端 增加抗药性 增加毒性 拮抗作用 增加花費,联合与单药治疗的随机试验,病例数:740例疑诊vap患者. 方法: 美罗培南1.0q8h+环丙0.4q12h vs 美罗培南1.0q8h 结果: d28 病死率 rr 1.05

16、; 95%ci 0.78-1.42;p=0.74 住icu时间 住院总时间 临床和细菌学反应率 ns 细菌耐药率 艰难梭菌出现率 亚组分析 (铜绿,不动,mdr-gnb) 细菌清除率 61.9% vs 29.9%, p=0.05 临床有效率 ns 结论:1.低危难治性参加中心:美、加28个icu. gnb :单药与联合治疗结果相似; 2. 高危难治性gnb :联合治疗可以获得较好细菌学和临 床疗效. weistein ra . 2008 joint icaac/idsa,联合用药可能产生拮抗,1.克林+大环内酯类(竞争靶位) 2.碳青霉烯类+ -内酰胺类(前者为酶诱导剂) 3.美罗培南+fqs

17、 (共同耐药机制:泵出),重点讨论,经验性抗菌治疗 联合治疗 抗菌治疗疗程 mdr感染的治疗,抗菌治疗的疗程,1.需要参考 病原体:如mrsa、非发酵菌疗程 2-3周 病情严重程度和病程（急、慢性） 宿主免疫状态 感染部位：如心内膜炎、骨髓炎疗程需要数月 2.为避免耐药，应尽可能缩短疗程,短程治疗减少耐药,795例659个月龄的门诊儿童随机试验 阿莫西林：90mg/kgd 5d （n398） 40mg/kgd 10d （n=397） 第28d鼻咽部pnsp 短程组 24% （基线27） 标准组 32 （基线26） or 0.77 95%ci 0.60-0.97 p 0.03 结 论： 短程高剂

18、量抗生素治疗可作为一种干 预措施， 对减少耐药菌传播有意义。 jama2001;286:49-56,欧洲多中心随机研究 (n=401),vap抗生素治疗：8d vs 16d疗程疗效相似： 病死率 18.8 vs 17.2 复发率 28.9 vs 26.0 短程治疗组无抗生素组天数多 13.1 vs 8.7d, p0.001 复发病例出现多耐药g-杆菌感染频率显著减少 42.5 vs 62.0, p=0.04 但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。 jama 2003;290:2588,成功短程治疗所需要的条件,宿主因素 病原体因素 临床因素 药物因素 1.免疫健全 1.对抗生素敏感 1.易进入部位，非生物 1.杀菌剂 2.白细胞计数足够 2.低自发突变率 膜病 2.快速起效 3.白蛋白正常 3.细胞外病原体 2.无异物 3.不存在诱导突变特性 4.足够的水分 4.快复制率 3.无生命威胁 4.易穿透至组织 5.依从性好 4.单一病原体感染 5.作用于非分裂细菌 5.非封闭腔隙感染 6.不受不利状态的影响 6.无